一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法技术

本申请涉及罗替戈汀的关键手性中间体的制备工艺技术领域，具体公开了一种(S)

【技术实现步骤摘要】
一种(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的制备方法


[0001]本申请涉及罗替戈汀的关键手性中间体的制备工艺
，更具体地说，它涉及一种(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的制备方法。

技术介绍

[0002]罗替戈汀(Rotigotine，化学名为(S)
‑
5,6,7,8
‑
四氢
‑6‑
(丙基(2
‑
(2
‑
噻吩基)乙基)氨基)
‑1‑
萘酚盐酸盐)是非麦角灵类D1/D2/D3多巴胺激动剂，其结构上类似于多巴胺并具有类似的受体特性但具有更高的受体亲和力。与其它非麦角灵类多巴胺激动剂相反，罗替戈汀具有显著的 D1活性，所述活性可有助于更多的生理学作用。与麦角灵类化合物相反，罗替戈汀对 5HT2B受体具有非常低的亲和力并因此具有降低纤维化的低风险。在非多巴胺能受体上的作用(诸如5
‑
HT1A激动作用和A2B拮抗作用)可有助于其它有益的效果，诸如抗运动障碍活性、神经保护活性和抗抑郁作用。
[0003]目前相关文献报道罗替戈汀的关键手性中间体
‑
(S)
‑
1,2,3,4r/>‑
四氢
‑5‑
甲氧基
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的合成路线是以5
‑
甲氧基
‑2‑
萘满酮为起始原料、D
‑
苹果酸为拆分剂，经还原胺化、拆分等反应制得(S)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑5‑
甲氧基
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺，收率为45％。该方法存在反应不完全、收率较低以及纯度不高等问题。相关文献中也有提出将(R)
‑2‑
甲氧基
‑2‑
苯基乙酸、(R)
‑ꢀ2‑
(2
‑
氯苯基)
‑2‑
羟基乙酸等光学纯的酸与通过5
‑
甲氧基
‑2‑
萘满酮与正丙胺反应所得产物进行反应，并通过过滤和/或结晶、碱处理、外消旋化、脱烷基化等步骤以得到纯的对映异构体的N取代的氨基萘满类衍生物的方法，收率低于42％，纯度>99％(HPLC)。
[0004]综上所述，目前(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的制备方法存在收率低、光学纯度低等技术问题，其收率最高不超过45％，其光学纯度很难达到EP药典10要求(e.e. 值大于99.8％，HPLC)。

技术实现思路

[0005]为了解决上述问题，本申请提供一种(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的制备方法。
[0006]本申请的技术原理：一种(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的制备方法，其过程反应方程式如图1所示,首先，以5
‑
甲氧基
‑2‑
萘满酮I作为起始原料，与还原剂、有机溶剂I混合后，再与正丙胺进行还原胺化反应得到含对映异构体5
‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的混合物II；然后，将上述所得含对映异构体5
‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的混合物II与光学活性酸在有机溶剂II下成盐反应，得到含(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐的混合物III；
再然后，将上述所得的含(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐的混合物III在有机溶剂III中经过重结晶反应，拆分得到的固体为(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐Ⅳ，得到的结晶母液为含(R)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐的混合物V；再然后，将上述得到的(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐Ⅳ经过碱游离萃取反应得到(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺VI。
[0007]将上述重结晶反应得到的含(R)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐
Ⅴ
的混合物与内旋消化试剂在有机溶剂IV中通过内消旋化反应，依次经浓盐酸消化、碱游离萃取得到含对映异构体5
‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的混合物，循环上述成盐反应、重结晶反应、碱游离萃取反应与内消旋化反应来制备(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺。
[0008]本申请的技术方案：上述的一种(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：（1）、还原胺化反应5
‑
甲氧基
‑2‑
萘满酮、还原剂在有机溶剂I中混合后，与正丙胺进行还原胺化反应得到含对映异构体5
‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的混合物；（2）、成盐反应将步骤（1）所得含对映异构体5
‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的混合物与光学活性酸在有机溶剂II中进行成盐反应，得到含(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐和(R)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐的混合物；（3）、重结晶反应将步骤（2）所得的含(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐和(R)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐的混合物在有机溶剂III中进行重结晶反应，得到固体为(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐，得到结晶母液为含(R)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐的混合物；（4）、碱游离萃取反应将步骤（3）所得的(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐经过碱游离萃取得到(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺。2.如权利要求1所述的一种(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的制备方法，其特征在于还原胺化反应具体如下：5
‑
甲氧基
‑2‑
萘满酮、还原剂在有机溶剂I中混合后，控制温度为10
‑
15℃，向混合液中滴加正丙胺，正丙胺滴加完成后搅拌条件下控制温度为10
‑
15℃进行还原胺化反应9
‑
15h，得到反应液1；然后搅拌条件下向反应液1中加入质量百分比浓度为50%的氢氧化钠水溶液，然后静置分层，所得的有机相减压浓缩，得到含对映异构体5
‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的混合物；所述5
‑
甲氧基
‑2‑
萘满酮、正丙胺与还原剂的用量，按5
‑
甲氧基
‑2‑
萘满酮：正丙胺：还原剂的摩尔比为1：0.85：1.5
‑
2；所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠的一种或多种；所述有机溶剂I为1,2
‑
二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇的一种或多种。3.如权利要求2所述的一种(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的制备方法，其特征在于：所述5
‑
甲氧基
‑2‑
萘满酮、正丙胺与还原剂的用量，按5
‑
甲氧基
‑2‑
萘满酮：正丙胺：还原剂的摩尔比为1：0.85：2；所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；所述的有机溶剂I为二氯甲烷。4.如权利要求1所述的一种(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的制备方法，其特征在于所述的成盐反应过程具体如下：将步骤（1）得到的含对映异构体5
‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的混合物、光化学活性酸在有机溶剂II中控制温度为78~80℃使溶液达到回流状态，然后搅拌条件下阶
梯降温至0℃保持20
‑
40min，得到反应液2；然后对反应液2进行减压抽滤，得到含(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐和(R)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺酸盐的混合物；上述含对映异构体5
‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的混合物、光化学活性酸与有机溶剂II的用量，按含对映异构体5
‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的混合物：光化学活性酸：有机溶剂II为1 kg：0.3
‑
0.5kg：5.0
‑
7.5 L；所述光化学活性酸为(R)
‑2‑
苯基丙酸；所述有机溶剂II为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃的一种或多种。5.如权利要求4所述的一种(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的制备方法，其特征在于：所述阶梯降温为先从78
‑
80℃自然降温至25
‑
30℃并保持20
‑
40min，然后再控制降温速率为0.5~1℃/min降温至0℃；所述含对映异构体5
‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的混合物、光化学活性酸与有机溶剂II的用量，按含对映异构体5
‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
‑2‑
萘胺的混合物：光化学活性酸：有机溶剂II为1 kg：0.4 kg：5.0 L；所述有机溶剂II为甲醇。6.如权利要求1所述的一种(S)
‑5‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
N
‑
丙基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：于万盛，高丽，高家成，刘晓嘉，
申请(专利权)人：上海柏狮生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：