一种盐酸甲氧那明的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药原料和化工中间体合成的技术领域，具体涉及盐酸甲氧那明的合成方法。以邻甲氧基苯甲醛为起始物料，与卤代丙酸酯类化合物在强碱性试剂下反应，后通过金属碱水解，酸性条件下脱羧后得到邻甲氧基苯丙酮，而后与一甲胺反应，通过金属还原剂还原后通入氯化氢成盐得到盐酸甲氧那明。该方法工艺路线简单，原料均为常用化工原料，简单易得，价格低廉，三废量小，所得产品HPLC纯度高，非常适用于工业化大规模生产。工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸甲氧那明的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸甲氧那明的制备方法。

技术介绍

[0002]哮喘是人们日常生活中最常见的呼吸道疾病。起因是过敏、循环系统或肺的充血、支气管水肿、肾或心脏的疾患以及中枢神经系统的激动等。
[0003]盐酸甲氧那明为β肾上腺素受体激动药，具有松弛支气管平滑肌解除支气管痉挛的作用，其平喘作用强于麻黄碱，中枢兴奋及心血管方面则较弱。在临床上主要以复方制剂用于支气管哮喘特别是不能耐受麻黄碱者。盐酸甲氧那明的具体结构式如下：
[0004][0005]目前国内盐酸甲氧那明的报道方法很多，主要的合成方法有两类：
[0006](1)如J.Am.Chem.Soc.，1953，75(4)，921
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915报道的以邻甲氧基苯甲醛为起始原料，在碱性条件下与硝基乙烷缩合，然后经铁/三氯化铁/盐酸体系还原，制得邻甲氧基苯丙酮，最后加入甲胺盐酸盐，用二氧化铂加氢还原胺化，通氯化氢成盐，制得盐酸甲氧那明。具体工艺路线如下：
[0007][0008](2)如中国专利公开号为102267917A报道的采用邻甲氧基苯乙酸为原料先制备邻甲氧基苯丙酮，后与一甲胺反应后通过金属还原剂还原并成盐得到盐酸甲氧那明成品。工业上常用的方法为：将邻甲氧基苯乙酸与有机碱混合于乙酸酐中加热反应，后通过二氯甲烷将邻甲氧基苯丙酮从反应液中萃取出来，减压蒸馏得到邻甲氧基苯丙酮，邻甲氧基苯丙酮与一甲胺反应后通过金属还原剂还原的方法得到甲氧那明，后通过盐酸成盐得到盐酸甲氧那明成品。具体工艺路线如下：
[0009][0010]上述方法的缺点在于钯碳和邻甲氧基苯乙酸价格较贵，生产成本较高，产生的三废对设备腐蚀性大，对环境危害大，后处理成本高，对大规模工业化生产限制较大。

技术实现思路

[0011]本专利技术要解决的技术问题在于，提供了一种盐酸甲氧那明的制备方法。
[0012]为解决上述技术问题，本专利技术采取了以下技术方案：
[0013]一种盐酸甲氧那明的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0014](1)缩合反应：以邻甲氧基苯甲醛I为原料，式Ⅱ为辅料，在碱性试剂催化下生成式Ⅲ所示的环氧化物
[0015][0016]式Ⅱ和式Ⅲ中的X为氯或溴；R选自甲基或乙基；
[0017]步骤(1)中的碱性试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、N
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甲基咪唑中的一种；
[0018]步骤(1)中邻甲氧基苯甲醛与碱性试剂的摩尔比为1：(1.2～2.0)；
[0019]步骤(1)中邻甲氧基苯甲醛与式Ⅱ的化合物的摩尔比为1：(1.05～1.2)；
[0020]步骤(1)的反应温度为20～80℃；
[0021](2)水解反应：以步骤(1)中得到的式Ⅲ为原料，在金属碱的条件下水解得到式Ⅳ所示的化合物
[0022][0023]步骤(2)中金属碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾中的一种；
[0024]步骤(2)中式Ⅲ的化合物和金属碱的摩尔比为1：(1.05～1.1)；
[0025]步骤(2)中水解反应的反应温度为20～30℃；
[0026](3)脱羧反应：以步骤(2)中得到的式Ⅳ为原料，在酸性试剂下脱羧得到邻甲氧基苯丙酮
[0027][0028]步骤(3)中酸性试剂为盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸中的一种或多种；
[0029]步骤(3)中式Ⅳ的化合物和酸性试剂的摩尔比为1：(1.5～3.0)；
[0030]步骤(3)的反应温度为60～70℃；
[0031](4)还原胺化反应：以步骤(3)得到的邻甲氧基苯丙酮为原料，与一甲胺反应后加入金属还原剂反应，得到甲氧那明
[0032][0033]步骤(4)中金属还原剂为氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种；
[0034]步骤(4)中邻甲氧基苯丙酮、一甲胺、金属还原剂的摩尔比为1：(2～10)：(0.5～1.0)；
[0035]步骤(4)中反应温度为
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20～10℃；
[0036](5)成盐反应：以步骤(4)得到的甲氧那明为原料，通入氯化氢气体成盐得到盐酸
甲氧那明
[0037][0038]步骤(5)中的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、甲基叔丁基醚中的一种；
[0039]步骤(5)中邻甲氧基苯丙甲胺与丙酮和氯化氢气体的摩尔比为1：(5～10)：(1～5)；
[0040]步骤(5)的反应温度为
‑
20～10℃。
[0041]优选的，步骤(1)中邻甲氧基苯甲醛与碱性试剂的摩尔比为1：1.2。
[0042]优选的，步骤(1)中邻甲氧基苯甲醛与式Ⅱ的化合物的摩尔比为1：1.05。
[0043]优选的，步骤(1)的反应温度为20～30℃。
[0044]优选的，步骤(2)中金属碱为氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾中的一种。
[0045]优选的，步骤(2)中式Ⅲ的化合物和金属碱的摩尔比为1：1.1。
[0046]优选的，步骤(3)中酸性试剂为盐酸、硫酸、氢溴酸中的一种。
[0047]优选的，步骤(3)中式Ⅳ的化合物和酸性试剂的摩尔比为1：2。
[0048]优选的，步骤(4)中邻甲氧基苯丙酮、一甲胺、金属还原剂的摩尔比为1：4：0.8。
[0049]优选的，步骤(5)中邻甲氧基苯丙甲胺与丙酮和氯化氢气体的摩尔比为1：6：3。
[0050]与现有技术相比，本专利技术至少有以下优点：
[0051]本专利技术通过加入适宜的金属碱、碱性试剂、酸性试剂、金属还原剂等，并调整合适的用量比，使目标产物盐酸甲氧那明收率高，该方法工艺路线简单，原料简单易得，价格低廉，三废量小，所得产品HPLC纯度高，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
[0052]下面结合实例，对本专利技术的具体实施方式做进一步详细描述。
[0053]实施例1：将100g邻甲氧基苯甲醛、94.5g 2
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氯丙酸甲酯和115g甲苯加入反应釜中，滴加入145g甲醇钠进行反应5小时，反应温度为30℃，充分反应后得到环氧化物，在环氧化物中加入50％碳酸钾溶液223g，进行反应2小时，反应温度为30℃，充分反应后得到水解产物，向水解产物中加入149g盐酸，进行反应8小时，反应温度为60℃，充分反应后得到邻甲氧基苯丙酮112.5g，摩尔收率为93.3％。将100g邻甲氧基苯基丙酮和250g甲胺甲醇溶液加入反应釜中进行反应，反应时间为10h,反应温度为28℃，充分反应后得到席夫碱，在席夫碱中加入18.4g硼氢化钠进行席夫碱的还原，反应时间为12h,反应温度为
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6℃，充分反应后得到甲氧那明碱，反应结束后滴加盐酸调节pH＝1
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2，将甲氧那明碱充分成盐，后加入乙酸乙酯萃取其中的杂质，后调碱将其游离，通过乙酸乙酯萃取得到甲氧那明碱。在甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸甲氧那明的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(1)缩合反应：以邻甲氧基苯甲醛I为原料，式Ⅱ为辅料，在碱性试剂催化下生成式Ⅲ所示的环氧化物式Ⅱ和式Ⅲ中的X为氯或溴；R选自甲基或乙基；所述步骤(1)中的碱性试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、N
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甲基咪唑中的一种；所述步骤(1)中邻甲氧基苯甲醛与碱性试剂的摩尔比为1：(1.2～2.0)；所述步骤(1)中邻甲氧基苯甲醛与式Ⅱ的化合物的摩尔比为1：(1.05～1.2)；所述步骤(1)的反应温度为20～80℃；(2)水解反应：以步骤(1)中得到的式Ⅲ为原料，在金属碱的条件下水解得到式Ⅳ所示的化合物所述步骤(2)中金属碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾中的一种；所述步骤(2)中式Ⅲ的化合物和金属碱的摩尔比为1：(1.05～1.1)；所述步骤(2)中水解反应的反应温度为20～30℃；(3)脱羧反应：以步骤(2)中得到的式Ⅳ为原料，在酸性试剂下脱羧得到邻甲氧基苯丙酮所述步骤(3)中酸性试剂为盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸中的一种或多种；所述步骤(3)中式Ⅳ的化合物和酸性试剂的摩尔比为1：(1.5～3.0)；所述步骤(3)的反应温度为60～70℃；(4)还原胺化反应：以步骤(3)得到的邻甲氧基苯丙酮为原料，与一甲胺反应后加入金属还原剂反应，得到甲氧那明所述步骤(4)中金属还原剂为氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种；所述步骤(4)中邻甲氧基苯丙酮、一甲胺、金属还原剂的摩尔比为1：(2～10)：(0.5～1.0)；所述步骤(4)中反应温度为
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20～10...

【专利技术属性】
技术研发人员：周正栋，王青遥，张文灵，王鹏，刘国杰，
申请(专利权)人：天津国瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：