含2-氨基嘧啶大环类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种新颖的化合物及其盐，包含所述化合物的药物化合物、制备方法，以及所述化合物的制药用途。具体涉及一种含2

Macrocyclic compounds containing 2-Aminopyrimidine and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
含2
‑
氨基嘧啶大环类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及一种新颖的化合物及其盐，包含所述化合物的药物化合物、制备方法，以及所述化合物的制药用途。具体涉及一种含2
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氨基嘧啶大环类化合物及其制备方法和用途，这类化合物能够作为受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为ALK激酶抑制剂。

技术介绍

[0002]蛋白受体酪氨酸激酶(RTKs，receptor tyrosine kinases)在细胞信号转导通路中发挥着重要作用，它将细胞外的信号传递到细胞内，并经过向下游的传导调控肿瘤细胞的增殖、分化、生长及凋亡等生理活动。RTKs与肿瘤的发生发展密切相关，因此，其家族成员已成为抗肿瘤药物研发的主流靶标。
[0003]间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)是一种受体酪氨酸激酶，该蛋白属于胰岛素受体超家族，能和多种基因融合，一旦融合后能提高ALK表达水平，激活ALK和异常活化下游磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B信号传导通路，引起肿瘤细胞生长、增殖、抗凋亡，如系统性组织异常增生、炎性肌纤维细胞癌、非小细胞肺癌等。约3
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7％非小细胞肺癌(NSCLC)患者体内肿瘤染色体EML4基因外显子与ALK基因外显子融合，形成EML4
‑
ALK融合酪氨酸激酶，EML4
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ALK融合变异体具有高度的致癌性，且ALK在多种肿瘤细胞中高表达。ALK在多种癌症中的突变和异常的活性，已经使其成为一个治疗ALK阳性癌症的药物靶点。
[0004]目前，已有多个ALK激酶抑制剂上市或进入临床试验用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。2010年，辉瑞制药开发的克唑替尼(Crizotinib)被FDA批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌，成为第一个上市的ALK激酶抑制剂。克唑替尼彻底改变了携带ALK染色体重组的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。但大部分患者在治疗后的12个月内对克唑替尼产生耐药性，并发生获得性耐药突变，在发生中枢神经系统转移的患者中的疗效更是十分有限。随后催生了对克唑替尼耐药的NSCLC的第二代ALK抑制剂的快速发展，在2014年诺华制药开发的色瑞替尼(Ceritinib)被FDA批准用于ALK阳性的、癌细胞转移的以及使用克唑替尼后复发的非小细胞肺癌患者。虽然第二代ALK抑制剂对发生中枢神经系统转移的克唑替尼耐药的患者显示了治疗活性，但是顽固的肿瘤很快就对这些新抑制剂产生了耐药性。面对克唑替尼及第二代ALK抑制剂的耐药，以及耐药后的无药可用，辉瑞的科学家们开发了第三代ALK抑制剂，即可用于对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的、发生中枢神经系统转移的NSCLC患者仍有疗效的药物劳拉替尼(Lorlatinib)。大环类抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)能够保留分子量大小、保留较好亲脂性效率LipE，并可以实现很好的构象限制，同时，进一步降低化合物被外排的性质，提升脑内游离药物浓度。
[0005]由于ALK在肿瘤的发生和发展过程中起着关键性的作用，开发新的具有高抑制活性和优异药代动力学性质的新型大环类ALK激酶抑制剂已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一目的在于提供一种如通式I的含2
‑
氨基嘧啶大环类化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：
[0007][0008]其中，
[0009]X选自C或N；
[0010]Z和W不相同，各自独立地选自C、N；
[0011]虚线表示可以与碳链形成单键或双键；其中碳链为式I化合物环内所述的碳碳单键；
[0012]R1选自氢、卤素、烷基、
‑
CONR7R8、
‑
CONR7(CH2)
n
NR8、
‑
CONR7(CH2)
n
OR8、
‑
NR7COR8、
‑
NR7R8、
‑
NR7(CH2)
n
NR8、
‑
NR7(CH2)
n
OR8、
‑
CR7R8、芳基或Het，其中n＝1、2、3、4或5，R7、R8各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；
[0013]R2选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；
[0014]R3选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基、Het或
‑
YR9；
[0015]R4选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基、Het或
‑
YR9；
[0016]其中Y选自
‑
CR5R6‑
、
‑
SO2‑
或
‑
CO
‑
，其中R5、R6各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；R9选自烷基、芳基或Het；
[0017]烷基为具有1
‑
6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3
‑
6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1
‑
6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3
‑
6个碳原子的环状饱和烃基；
[0018]芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
[0019]Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3
‑
二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；
[0020]卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基。
[0021]进一步地，式I中，
[0022]R1、R2、R3、R4、R9、X、Y如通式I中的定义。
[0023]在某些优选的实施方式中，
[0024]X选自C或N；
[0025]Y选自
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CR5R6‑
、
‑
SO2‑
或
‑
CO
‑
，其中R5、R6各自独立地表示氢、烷基；
[0026]R1选自氢、卤素、烷基、
‑
NR7COR8、
‑
NR7R8、
‑
NR7(CH2)
n
NR8、
‑
NR7(CH2)
n
OR8、
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：式I中，X选自C或N；Z和W不相同，各自独立地选自C、N；虚线表示可以与碳链形成单键或双键；R1选自氢、卤素、烷基、
‑
CONR7R8、
‑
CONR7(CH2)
n
NR8、
‑
CONR7(CH2)
n
OR8、
‑
NR7COR8、
‑
NR7R8、
‑
NR7(CH2)
n
NR8、
‑
NR7(CH2)
n
OR8、
‑
CR7R8、芳基或Het，其中n＝1、2、3、4或5，R7、R8各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；R2选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；R3选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基、Het或
‑
YR9；R4选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基、Het或
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YR9；其中R9选自烷基、芳基或Het；Y选自
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CR5R6‑
、
‑
SO2‑
或
‑
CO
‑
，R5、R6各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；Y优先选自
‑
CR5R6‑
、
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SO2‑
或
‑
CO
‑
，其中R5、R6各自独立地表示氢、烷基；Y更优先选自
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SO2‑
或
‑
CR5R6–
，其中R5、R6各自独立地表示氢、烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：其中所述的烷基为具有1
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6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3
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6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1
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6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3
‑
6个碳原子的环状饱和烃基；芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑
基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3
‑
二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1选自氢、卤素、烷基、

【专利技术属性】
技术研发人员：燕立波，胡诗合，金永华，刘宇，
申请(专利权)人：江苏开元药业有限公司，
类型：发明
国别省市：