一种抗菌肽及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种抗菌肽及其制备方法与应用，具体而言涉及到一组具有较高抗菌活性的十肽及其合成制备。本发明专利技术的抗菌肽通过对多粘菌素进行结构改造获得，具有高效的抗菌活性与较低的毒性。低的毒性。

【技术实现步骤摘要】
一种抗菌肽及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及到一种抗菌肽及其制备方法与应用，具体而言涉及到一组具有较高抗菌活性的十肽及其合成制备。

技术介绍

[0002]随着抗生素的广泛应用，细菌耐药性问题，已经成为一个全球性医学难题。近些年来，临床上日益增多的多重耐药(multidrug resistance，MDR)革兰氏阴性细菌，尤其是碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌的流行，给感染治疗带来巨大的挑战。由于新型抗菌药物研究开发进展缓慢，多黏菌素这种早期因肾毒性和神经毒性问题被限制使用的抗菌药物，因体外对多重耐药及泛耐药(pan
‑
drug resistance，PDR)革兰氏阴性菌存在显著的抗菌活性而作为治疗革兰氏阴性耐药菌引起严重感染的最后一道防线。
[0003]天然多黏菌素由线性三肽部分连接N
‑
脂肪酰基链和环状七肽构成，4
‑
位的L
‑
Dab(2，4
‑
二氨基丁酸)与10
‑
位的L
‑
Thr缩合形成七肽环。用于临床的多黏菌素主要为多黏菌素B(polymyxin B，PMB)和多黏菌素E(colistin，CST，又称粘菌素)，两者的主要区别在于6号位上一个氨基酸的差异，其中PMB是D
‑
苯丙氨酸，CST是D
‑
亮氨酸(Cui,et.al.Research Development of Polymyxins[J].World Notes on Antibiotics,2015,36(5):205
‑
210)。
[0004]多黏菌素是一个研究历史较长的抗生素，目前研究者对其做了许多结构改造，但结果往往不能令人满意，抗菌活性与毒性不能兼顾。因此，寻找毒性低且具有高效杀菌活性的多黏菌素类似物成为一种迫切的需要。

技术实现思路

[0005]本专利技术涉及一种抗菌肽及其制备合成方法与应用，具体而言涉及到一组具有较高抗菌活性的十肽及其合成制备。
[0006]本专利技术的一个方面，提供一种式I所示的多肽及其可药用盐，
[0007][0008]其中，L为环化连接基团或缺失；可选择的，当L为环化连接基团时，本专利技术所述的多肽为环状多肽；当L为缺失时，本专利技术所述的多肽主链为直链；优选的，L具有式II所示的结构通式，
[0009][0010]T1、T2可互为苯环取代的邻位、对位和间位，T1、T2可同时为相同的结构或不同的结构；L可以通过式V化合物中
‑
Br与Cys上的巯基发生取代反应得到，其中Z1或Z2为直链或支链烷基或缺失，
‑
Z1‑
Br、
‑
Z2‑
Br可互为苯环取代的邻位、对位和间位，
‑
Z1‑
Br、
‑
Z2‑
Br可同时为
相同的结构或不同的结构；
[0011][0012]R1选自脂肪族直链或支链C2‑
C
18
的酰基基团，带有联苯结构的酰基基团，或带有噻唑结构的酰基基团中的一种或缺失；
[0013]Xaa1选自Dab，Lys或Aib中的一种或缺失，优选为Dab或缺失；
[0014]Xaa2选自Thr，Ser，Tyr或Aib中的一种或缺失，优选为Thr或缺失；
[0015]Xaa3选自Dab，Lys或Aib中的一种或缺失，优选为Dab或缺失；
[0016]Xaa4选自Dab，Lys或Aib中的一种，优选为Dab；
[0017]Xaa5选自D
‑
Leu，D
‑
Phe或Aib中的一种，优选为D
‑
Leu或D
‑
Phe；
[0018]Xaa6选自Leu，Ile，Ala，Val或Aib中的一种，优选为Leu；
[0019]Xaa7选自Dab，Lys或Aib中的一种，优选为Dab；
[0020]Xaa8选自Dab，Lys或Aib中的一种，优选为Dab。
[0021]在一些实施方案中，所述多肽由序列中两个Cys上的巯基与式V化合物中中的两个
‑
Br分别发生取代反应成环。在一些实施方案中，式V化合物选自1，2
‑
二(溴甲基)苯，1，3
‑
二(溴甲基)苯或1，4
‑
二(溴甲基)苯。在一些具体实施方案中，L为1，3
‑
二(溴甲基)苯。
[0022]在一些实施方案中，所述R1选自乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基，甲基庚酰基，辛酰基，甲基辛酰基，癸酰基，月桂酰基，肉豆蔻酰基，棕榈酰基，十八烷酰基，4'
‑
(叔丁基)
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
甲酰基，4'
‑
氯
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
甲酰基，4'
‑
异丁基
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
甲酰基，3
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
甲酰基，4'
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
甲酰基或2
‑
(4
‑
异丁基苯基)
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
甲酰基中的一种，或缺失。
[0023]在本专利技术的一些实施方案中，所述多肽的结构通式为式III所示：
[0024][0025]其中，L为环化连接基团或缺失；优选的，L具有式II所示的结构通式，
[0026][0027]T1、T2可互为苯环取代的邻位、对位和间位，T1、T2可同时为相同的结构或不同的结构；L可以通过式V化合物中
‑
Br与Cys上的巯基发生取代反应得到，其中Z1或Z2为直链或支链烷基或缺失，
‑
Z1‑
Br、
‑
Z2‑
Br可互为苯环取代的邻位、对位和间位，
‑
Z1‑
Br、
‑
Z2‑
Br可同时为相同的结构或不同的结构；更优选的，式V化合物为1，2
‑
二(溴甲基)苯，1，3
‑
二(溴甲基)苯或1，4
‑
二(溴甲基)苯，进一步优选的，L为1，3
‑
二(溴甲基)苯。
[0028]R1选自乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基，甲基庚酰基，辛酰基，甲基辛酰基，癸酰基，月桂酰基，肉豆蔻酰基，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的多肽及其可药用盐，其中，L为环化连接基团或缺失；R1选自脂肪族直链或支链C2‑
C
18
的酰基基团，带有联苯结构的酰基基团，或带有噻唑结构的酰基基团中的一种或缺失；Xaa1选自Dab，Lys或Aib中的一种或缺失；Xaa2选自Thr，Ser，Tyr或Aib中的一种或缺失；Xaa3选自Dab，Lys或Aib中的一种或缺失；Xaa4选自Dab，Lys或Aib中的一种；Xaa5选自D
‑
Leu，D
‑
Phe或Aib中的一种；Xaa6选自Leu，Ile，Ala，Val或Aib中的一种；Xaa7选自Dab，Lys或Aib中的一种；Xaa8选自Dab，Lys或Aib中的一种。2.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于所述多肽的结构通式为式III所示：其中，L为环化连接基团，具有式II所示的结构通式，T1、T2可互为苯环取代的邻位、对位和间位；R1选自乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基，甲基庚酰基，辛酰基，甲基辛酰基，癸酰基，月桂酰基，肉豆蔻酰基，棕榈酰基，十八烷酸酰基，4'
‑
(叔丁基)
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰基，4'
‑
氯
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰基，4'
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异丁基
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰基，3
‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰基，4'
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰基或2
‑
(4
‑
异丁基苯基)
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
甲酰基中的一种，或缺失。3.根据权利要求1或2所述的多肽，其特征在于所述多肽的结构通式为式Ⅳ所示：4.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于所述多肽的结构通式为R1‑
Dab
‑
Thr
‑
Dab
‑
Cys
‑
Dab
‑
D
‑
Leu
‑
Leu
‑
Dab
‑
Dab
‑
Cys
‑
NH2，其中，R1选自乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基，甲基庚酰基，辛酰基，甲基辛酰基，癸酰基，月桂酰基，肉豆蔻酰基，棕榈酰基，十八烷酸酰基，4'
‑
(叔丁基)
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰基，4'
‑
氯
‑3‑
甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰基，4'
‑
异丁基
‑3‑
甲基
‑
[1,
1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰基，3
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯军，东圆珍，张喜全，李雅楠，徐宏江，杨晓倩，朱洪祥，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院上海多米瑞生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：