特立帕肽脂酰化衍生物制造技术

本发明专利技术提供一类特立帕肽类似物，所述类似物是在特立帕肽N端的13位、16位、26位、27位和/或33位发生修饰和/或氨基酸替换。本发明专利技术的特立帕肽类似物，具有胆酸转运体介导的跨细胞转运的能力，细胞渗透能力及在胃肠道消化酶中的稳定性较特立帕肽有了明显的升高。稳定性较特立帕肽有了明显的升高。稳定性较特立帕肽有了明显的升高。

【技术实现步骤摘要】
特立帕肽脂酰化衍生物


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及特立帕肽类似物。

技术介绍

[0002]甲状旁腺素是一种由甲状旁腺上皮细胞合成、储存和分泌的由84个氨基酸组成的多肽，其主要的生理功能为促进骨形成，动员血钙入骨以及促进肾小管和胃肠道对钙的重吸收。当甲状旁腺素PTH(1
‑
84)进入到人体内将会被很快代谢成N端PTH(1
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34)片段，该片段具有完整的生理学活性，能够与组织相应特异性受体结合从而发挥生物学作用。由于PTH(1
‑
34)具有与甲状旁腺素相同的生理活性，因此也被开发成药用于骨质疏松的治疗。
[0003]特立帕肽(Teriparatide，商品名Forteo)是由美国Eli Lilly公司研发的rhPTH(1
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34)，2002年FDA批准其上市，2013年在中国上市(复泰奥)，其氨基酸序列为H
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Ser
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Val
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Ser
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Glu
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Ile
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Gln
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Leu
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Met
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His
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Asn
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Leu
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Gly
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Lys
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His
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Leu
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Asn
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Ser
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Met
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Glu
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Arg
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Val
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Glu
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Trp
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Leu
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Arg
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Lys
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Lys
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Leu
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Gln
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Asp
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Val
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His
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Asn
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Phe
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OH，该产品被批准用于绝经后妇女骨质疏松症，初期或性腺机能减退的男性骨质疏松症患者以及持久性、全身性糖皮质激素有关的骨质疏松患者的治疗。
[0004]特立帕肽在体内的代谢较快，在皮下注射后30分钟内达到血药峰值，3小时后药物代谢完全。每日一次小剂量的注射给药能够更好激活成骨细胞的活性，从而增强骨小梁及皮质骨表面的骨形成。特立帕肽对于骨质疏松的治疗效果十分显著，然而每日一次的皮下注射降低了患者的临床顺应性，并且由于其特殊的生理学特点，不能通过降低给药频次(如长效制剂)来达到提高顺应性的目的，因为持续对受体的刺激不仅不会缓解骨质疏松，反而会由于广泛的破骨细胞活化而加重骨质的流失。因此间歇性小剂量的给药是特立帕肽用于治疗骨质疏松的关键。
[0005]较好的预期方式是口服给药。然而，对于口服多肽类药物，其在体内不容易被吸收，主要原因是体内的酶屏障和细胞屏障。CN107427481专利中将PTH1
‑
34并渗透促进剂SNAC共同作用用来口服治疗骨质疏松。然而PTH1
‑
34在消化酶中容易降解，且由于其较强的亲水性，使其跨细胞渗透能力较差，会造成多肽无法被吸收。US9993430B2专利中通过对GLP
‑
1进行脂酰化的修饰，增加多肽的亲脂性，并与渗透促进剂SNAC共同作用提高了了GLP
‑
1多肽的口服生物利用度。该专利主要是利用脂酰化多肽的亲脂性提高，从而增加药物的被动转运实现跨细胞转运。但基于前期研究发现，PTH1
‑
34修饰后产物在中性介质中溶解度较差，因此会导致在肠道的中性环境中无法实现溶出。
[0006]当前的技术需要在于保持PTH1
‑
34生物活性的同时，增加其在中性介质溶解度，赋予更好的酶抵抗性及细胞渗透作用，使机体更易吸收。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一类特立帕肽类似物，所述类似物是在特立帕肽N端的13位、16位、26位、27位和/或33位发生修饰和/或氨基酸替换。
[0008]在一些方案中，所述修饰是酰化修饰。
[0009]在一些方案中，所述修饰位点位于特立帕肽N端第27位赖氨酸的游离ε
‑
氨基上。
[0010]本专利技术提供一类特立帕肽类似物，具有式I所示的结构(多肽序列按照从N端
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C端的顺序)：
[0011][0012]其中，
[0013]X1、X2、X3、X4独立的选自精氨酸(Arg)，天冬氨酸(Asp)，天冬酰胺(Asn)，半胱氨酸(Cys)，D
‑
谷氨酸(D
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Glu)，谷氨酸(Glu)，谷氨酰胺(Gln)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，赖氨酸(Lys)，脯氨酸(Pro)，苯丙氨酸(Phe)，丝氨酸(Ser)，酪氨酸(Tyr)，苏氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，缬氨酸(Val),蛋氨酸(Met)中的一种；
[0014]T为侧链结构HOOC
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(AEEA)
m
‑
(Xaa)
n
‑
R1通过与游离ε
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氨基发生酰化反应得到，其中Xaa为D
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丙氨酸(D
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Ala)，β
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丙氨酸(β
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Ala)，4
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氨基丁酸(GABA)，2
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氨基异丁酸(Aib)，2
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氨基丁酸(Abu)，精氨酸(Arg)，天冬氨酸(Asp)，天冬酰胺(Asn)，半胱氨酸(Cys)，D
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谷氨酸(D
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Glu)，γ
‑
谷氨酸(γ
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Glu)，谷氨酰胺(Gln)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，赖氨酸(Lys)，脯氨酸(Pro)，苯丙氨酸(Phe)，丝氨酸(Ser)，酪氨酸(Tyr)，苏氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，缬氨酸(Val)，蛋氨酸(Met)中的一种；m为0,1,2,3,4,5中的一个数字，n为0,1,2,3中的一个数字，R1为去氧胆酸，石胆酸或胆酸类似物。
[0015]在一些方案中，X1选自丝氨酸，苏氨酸，更优选为丝氨酸。
[0016]在一些方案中，X2选自优选为天冬氨酸，谷氨酸，更优选为天冬氨酸。
[0017]在一些方案中，X3选自优选为谷氨酰胺，精氨酸，更优选为谷氨酰胺。
[0018]在一些方案中，X4选自优选为天冬氨酸，谷氨酸，更优选为谷氨酸。
[0019]在一些方案中，Xaa为D
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丙氨酸(D
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Ala)，β
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丙氨酸(β
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Ala)，4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.特立帕肽类似物，具有式I所示的结构：其中，X1、X2、X3、X4独立的选自精氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，半胱氨酸，D
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谷氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，丝氨酸，酪氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，蛋氨酸中的一种；T为侧链结构HOOC
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(AEEA)
m
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(Xaa)
n
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R1通过与游离ε
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氨基发生酰化反应得到；其中Xaa选自D
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丙氨酸，β
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丙氨酸，4
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氨基丁酸，2
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氨基异丁酸，2
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氨基丁酸，精氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，半胱氨酸，D
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谷氨酸，γ
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谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯军，张喜全，阮思达，陆伟根，东圆珍，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院上海多米瑞生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：