一种特立帕肽的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种特立帕肽的制备方法。具体地，包括步骤：(a)提供Fmoc

【技术实现步骤摘要】
位氨基酸的氨基酸前体进行偶联反应，得到侧链保护的特立帕肽肽树脂；和
[0015](c)在裂解试剂存在下，裂解所述特立帕肽肽树脂，从而得到特立帕肽粗品。
[0016]2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述特立帕肽肽序32
‑
1位氨基酸的氨基酸前体依次为Fmoc
‑
His(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
Val
‑
OH，Fmoc
‑
Asp(OtBu)
‑
OH，Fmoc
‑
Gln(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
Leu
‑
OH，Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH，Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH，Fmoc
‑
Arg(pbf)
‑
OH，Fmoc
‑
Leu
‑
OH，Fmoc
‑
Trp(Boc)
‑
OH，Fmoc
‑
Glu(Boc)
‑
OH，Fmoc
‑
Val
‑
OH，Fmoc
‑
Arg(pbf)
‑
OH，Fmoc
‑
Glu(OtBu)
‑
OH，Fmoc
‑
Met
‑
OH，Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑
OH，Fmoc
‑
Asn(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
Leu
‑
OH，Fmoc
‑
His(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH，Fmoc
‑
Gly
‑
OH，Fmoc
‑
Leu
‑
OH，Fmoc
‑
Asn(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
His(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
Met
‑
OH，Fmoc
‑
Leu
‑
OH，Fmoc
‑
Gln(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
Ile
‑
OH，Fmoc
‑
Glu(OtBu)
‑
OH，Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑
OH，Fmoc
‑
Val
‑
OH和Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑
OH，得到的侧链保护的特立帕肽肽树脂结构如下：
[0017]Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑
Val
‑
Ser(tBu)
‑
Glu(OtBu)
‑
Ile
‑
Gln(Trt)
‑
Leu
‑
Met
‑
His(Trt)
‑
Asn(Trt)
‑
Leu
‑
Gly
‑
Lys(Boc)
‑
His(Trt)
‑
Leu
‑
Asn(Trt)
‑
Ser(tBu)
‑
Met
‑
Glu(OtBu)
‑
Arg(pbf)
‑
Val
‑
Glu(OtBu)
‑
Trp(Boc)
‑
Leu
‑
Arg(pbf)
‑
Lys(Boc)
‑
Lys(Boc)
‑
Leu
‑
Gln(Trt)
‑
Asp(OtBu)
‑
Val
‑
His(Trt)
‑
Asp(Amide Resin)
‑
Phe
‑
OtBu。
[0018]在另一优选例中，步骤(a)之前，还包括步骤：(a1)在偶联剂存在下，将与氨基树脂反应，从而得到所述Fmoc
‑
Asp(氨基树脂)
‑
Phe
‑
OtBu。
[0019]在另一优选例中，步骤(a)中，所述Fmoc
‑
Asp(氨基树脂)
‑
Phe
‑
OtBu中的氨基树脂的替代度为0.3～0.5mmol/g，如0.35mmol/g或0.4mmol/g。
[0020]在另一优选例中，步骤(a)中，所述Fmoc
‑
Asp(氨基树脂)
‑
Phe
‑
OtBu中的氨基树脂选自下组：Rink Amide Resin、Rink Amide AM Resin、Rink Amide MBHA Resin。
[0021]在另一优选例中，步骤(b)中，各偶联反应的偶联剂独立地选自下组：HOBt/DIC、HOAt/DIC、HOBt/HBTU/DIEA、PyBOP/DIEA、TBTU/DIEA，或其组合。
[0022]在另一优选例中，步骤(b)中，各偶联反应各自独立地包括一个或多个以下特征：
[0023](1)氨基酸前体在反应前先脱除Fmoc基团，较佳地，脱Fmoc试剂为20％哌啶/DMF(体积比)；
[0024](2)树脂与氨基酸前体的摩尔比为1:2.0
‑
3.5，较佳地，1:2.5
‑
3.0，所述树脂用量以其总替代度计算；
[0025](3)氨基酸前体与偶联剂的摩尔比为1:1
‑
1.5，较佳地，1:1.1
‑
1.2；
[0026](4)反应溶剂为DMF/DCM的混合溶液，较佳地，为DMF/DCM体积比为1:1的混合溶液；和/或
[0027](5)反应液中还加入DIC或DCC活化偶联剂，较佳地，DIC与偶联剂的摩尔比为1
‑
1.2:1。
[0028]在另一优选例中，步骤(b)中，各偶联反应各自独立地包括一个或多个以下特征：
[0029](1)所述反应在惰性气体氛围下进行，较佳地，N2；
[0030](2)所述反应的温度为25
±
10℃，较佳地，25
±
5℃；
[0031](3)所述反应的时间为1
‑
6h，较佳地，2<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种特立帕肽的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)提供Fmoc
‑
Asp(氨基树脂)
‑
Phe
‑
OtBu；(b)在偶联剂存在下，使Fmoc
‑
Asp(氨基树脂)
‑
Phe
‑
OtBu依次与特立帕肽肽序32
‑
1位氨基酸的氨基酸前体进行偶联反应，得到侧链保护的特立帕肽肽树脂；和(c)在裂解试剂存在下，裂解所述特立帕肽肽树脂，从而得到特立帕肽粗品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述特立帕肽肽序32
‑
1位氨基酸的氨基酸前体依次为Fmoc
‑
His(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
Val
‑
OH，Fmoc
‑
Asp(OtBu)
‑
OH，Fmoc
‑
Gln(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
Leu
‑
OH，Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH，Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH，Fmoc
‑
Arg(pbf)
‑
OH，Fmoc
‑
Leu
‑
OH，Fmoc
‑
Trp(Boc)
‑
OH，Fmoc
‑
Glu(Boc)
‑
OH，Fmoc
‑
Val
‑
OH，Fmoc
‑
Arg(pbf)
‑
OH，Fmoc
‑
Glu(OtBu)
‑
OH，Fmoc
‑
Met
‑
OH，Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑
OH，Fmoc
‑
Asn(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
Leu
‑
OH，Fmoc
‑
His(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH，Fmoc
‑
Gly
‑
OH，Fmoc
‑
Leu
‑
OH，Fmoc
‑
Asn(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
His(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
Met
‑
OH，Fmoc
‑
Leu
‑
OH，Fmoc
‑
Gln(Trt)
‑
OH，Fmoc
‑
Ile
‑
OH，Fmoc
‑
Glu(OtBu)
‑
OH，Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑
OH，Fmoc
‑
Val
‑
OH和Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王仁友，陈雷，李佶辉，张虎翼，陆荣健，
申请(专利权)人：前沿生物药业南京股份有限公司，
类型：发明
国别省市：