用于治疗和/或预防HIV相关疾病的APTC偶联物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗和/或预防HIV相关疾病的APTC偶联物及其应用，具体为抗HIV抗体和TLR小分子激动剂的联合治疗抗HIV用途，以及抗HIV抗体和TLR小分子激动剂偶联物及其制备方法和应用。通过将具有中和HIV病毒作用的抗HIV抗体与TLR小分子激动剂偶联，实现在精准靶向抗原的基础上，激发更强的免疫应答，借助患者自身免疫系统杀死病毒和被感染细胞，从而获得更佳的艾滋病治疗效果。得更佳的艾滋病治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗和/或预防HIV相关疾病的APTC偶联物及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，更具体地涉及一种用于治疗和/或预防HIV相关疾病的APTC偶联物及其应用。

技术介绍

[0002]艾滋病，全称是“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS)，是由HIV病毒即人类免疫缺陷病毒引起的一种病死率极高的恶性传染病。HIV病毒侵入人体，能破坏人体的免疫系统，令感染者逐渐丧失对各种疾病的抵抗能力，最后导致死亡。目前还没有疫苗可以预防，也没有治愈这种疾病的有效药物或方法。
[0003]抗HIV抗体是通过生物技术从HIV感染者体内分离的一类抗体。该类抗体可以识别HIV病毒的包膜糖蛋白gp120，可直接中和HIV病毒降低体内HIV病毒水平，同时与gp120的结合能阻止病毒进入细胞，从而减少病毒在体内的复制，该抗体还能够通过激发体内其它免疫组分共同杀伤病毒。
[0004]在大多数病毒感染的早期过程中，抗病毒免疫通过模式识别受体被诱导,例如Toll样受体(TLRs)，存在于巨噬细胞和树突状细胞中，介导对外来病原体的识别和反应，刺激TLRs可以触发细胞因子分泌，树突状细胞(DC)成熟和抗原递呈，这样可以增强获得性免疫反应。除了增强抗病毒免疫，几种TLRs的激动剂，如TLR1/2、TLR5、TLR8和TLR9已被证明可以诱导潜伏HIV病毒的表达，通过触发这类先天性免疫受体，有助于暴露潜在已感染的细胞，并激活免疫应答从而杀死被感染细胞。
[0005]TLR7主要存在于浆细胞淋巴样DC(pDC)和B细胞的胞内体上。受体激动剂已被鉴定并作为疫苗佐剂、抗病毒剂和抗肿瘤疗法进行了研究。在TLR7受体被激活时，pDC分泌大量的I型干扰素(IFNs)，例如作为干扰素α(IFN
‑
α)和IFN
‑
ω，通过干扰素刺激基因(ISG)促进细胞自主抗病毒防御。I型干扰素也可以作为先天性免疫和获得性免疫的桥梁，增强抗体依赖性免疫和刺激更强CD8+T细胞应答。
[0006]TLR激动剂是免疫检查点阻断疗法的潜在联合对象之一。单克隆抗体在抗病毒治疗中取得了突破性进展。ADC药物兼具小分子药物的毒性和单克隆抗体的靶向性，由抗体，连接子和小分子激动剂三部分组成。
[0007]如果能够研究开发提供一种新型、有效、靶向性更精准、抗病毒活性更好的HIV抗体的ADC药物，将有利于HIV的治疗，甚至有望实现功能性治愈。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种用于治疗和/或预防HIV相关疾病的APTC偶联物及其应用，通过将具有中和HIV病毒作用的抗HIV抗体与TLR小分子激动剂偶联，实现在精准靶向抗原的基础上，激发更强的免疫应答，借助患者自身免疫系统杀死病毒和被感染细胞，从而获得更佳的艾滋病治疗效果。
[0009]本专利技术的目的在于提供一种用于治疗和/或预防HIV相关疾病的APTC偶联物及其
应用，具体为抗HIV抗体和TLR小分子激动剂联合抗HIV治疗用途以及提供抗HIV抗体和TLR小分子激动剂偶联物。
[0010]在本专利技术的第一方面，提供了一种抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐，所述的抗体
‑
药物偶联物结构如式Ⅰ所示：
[0011]Ab
‑
(J
‑
U)n(Ⅰ)
[0012]式中，
[0013]Ab为抗HIV抗体；
[0014]U各自独立地为TLR小分子激动剂；
[0015]J为化学键或连接子；
[0016]n为0或正整数；
[0017]“‑”
为化学键或接头或连接子。
[0018]在另一优选例中，所述的抗HIV抗体包括单特异性抗体、双特异性抗体、多特异性抗体(如三特异性抗体)。
[0019]在另一优选例中，所述的抗HIV抗体包括：单克隆抗体、单链抗体(scFv)、纳米抗体。
[0020]在另一优选例中，所述的抗HIV抗体包括单价、二价或多价抗体。
[0021]在另一优选例中，所述的抗HIV抗体包括多聚体形式的抗体。
[0022]在另一优选例中，所述的抗HIV抗体特异性结合HIV。
[0023]在另一优选例中，所述的抗HIV抗体包括HIV单价抗体、二价抗体和/或多价抗体。
[0024]在另一优选例中，所述的HIV为人HIV或非人哺乳动物的HIV(如小鼠HIV)。
[0025]在另一优选例中，所述的抗HIV抗体为人或非人哺乳动物抗体。
[0026]在另一优选例中，所述非人哺乳动物选自下组：骆驼、羊驼、小鼠、食蟹猴。
[0027]在另一优选例中，所述的抗HIV抗体为抗HIV抗体或其衍生抗体。
[0028]在另一优选例中，所述的衍生抗体为针对抗HIV抗体的修饰改造，包括但不限于将抗HIV抗体连接Fc片段、人血清白蛋白、聚乙二醇PEG、形成二价抗体和/或多价抗体。
[0029]在另一优选例中，所述的抗体包括人源化抗体、骆驼源抗体、嵌合抗体。
[0030]在另一优选例中，所述的抗HIV抗体包含如SEQIDNO：1所示的重链和如SEQIDNO：2所示的轻链；或
[0031]所述的抗HIV抗体包含如SEQIDNO：3所示的重链和如SEQIDNO：2所示的轻链(“分子J”或“抗HIV抗体突变抗体J”)；或其突变抗体。
[0032]在另一优选例中，所述突变抗体为10
‑
1074或VRC01。
[0033]在另一优选例中，上述氨基酸序列中任意一种氨基酸序列还包括任选地经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个(如1
‑
3个，较佳地1
‑
2个，更佳地1个)氨基酸并能保留与HIV结合能力的衍生序列。
[0034]在另一优选例中，所述的衍生序列包含与SEQIDNO:1或SEQIDNO:2具有至少80％、优选地至少90％、更优选地至少95％、甚至更优选地至少99％的序列相似性的氨基酸序列。
[0035]在另一优选例中，所述TLR小分子激动剂包括但不限于TLR1激动剂、TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR6激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动
剂。
[0036]在另一优选例中，n为所述抗体
‑
药物偶联物中的药物平均偶联数量，较佳地n为1～9，优选为2.5～6.5，更优选为3.5～5.5。
[0037]在另一优选例中，所述的抗HIV抗体为HIV中和抗体或其衍生抗体。
[0038]在另一优选例中，所述的TLR小分子激动剂为：T
‑
785：
[0039][0040]或UM01：
[0041][0042]在另一优选例中，所述TLR小分子激动剂为T
‑
785或UM01的衍生化合物，包括但本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种APTC偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的APTC偶联物结构如式Ⅰ所示：Ab
‑
(J
‑
U)n(Ⅰ)式中，Ab为抗HIV抗体；U各自独立地为TLR小分子激动剂；J为化学键或连接子；n为0或正整数；
“‑”
为化学键或接头或连接子。2.如权利要求1所述的APTC偶联物，其特征在于，所述的抗HIV抗体包含如SEQ ID NO：1所示的重链和如SEQ ID NO：2所示的轻链；或所述的抗HIV抗体包含如SEQ ID NO：3所示的重链和SEQ ID NO：2所示的轻链；或其突变抗体；所述突变抗体优选为10
‑
1074或VRC01。3.如权利要求1所述的APTC偶联物，其特征在于，所述TLR小分子激动剂包括TLR1激动剂、TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR6激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂；优选地，所述的TLR激动剂为：T
‑
785：或UM01：4.如权利要求1所述的APTC偶联物，其特征在于，所述连接子为MPA
‑
AEEA、MPA
‑
AEEA
‑
Val
‑
Cit
‑
PABC或聚乙二醇PEG；所述连接子优选为MPA
‑
AEEA或MPA
‑
AEEA
‑
Val
‑
Cit
‑
PABC。5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：(a)如权利要求1至4中任一项所述的APTC偶联物或其药学上可接受的盐；(b)药学上可接受的载体。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张虎翼，陆荣健，郑小红，谢东，姚成，李佶辉，闵文杰，王乐，王成香，郑海峰，刘志勇，杜爱英，
申请(专利权)人：前沿生物药业南京股份有限公司，
类型：发明
国别省市：