抗病毒药物组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种抗病毒药物组合物及其制备方法和应用。所述药物组合物包括以下成分：(a)式I化合物，(b)β环糊精或其衍生物；其中，所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的重量比为1:0

【技术实现步骤摘要】
抗病毒药物组合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种抗病毒药物组合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]如式I所示的醛基类化合物，是一种小分子拟肽，该化合物具有良好的抗广谱病毒活性，其具有显著的抗冠状病毒活性，尤其能够抗SARS
‑
CoV
‑
2的活性，可用于抗COVID
‑
19治疗。
[0003][0004]虽然该类化合物在体外的抗病毒活性较好，但该类化合物在水中溶解度低，小于1mg/ml；溶液中稳定性较差，成药性较差。微观上，其在水中难溶使其无法以分子状态透过生物膜，分散于水溶性的循环系统，作用于生物靶细胞，导致生物利用度低；宏观上，增加了口服、粘膜途径、注射途径给药的难度。
[0005]此外，该类化合物在水溶液中不仅溶解度低，搅拌溶解速度也很慢，长时间搅拌不仅耗时，对产品的微生物及稳定性也不利。
[0006]因此，本领域急需针对式I所示的化合物的结构特点，解决该类化合物稳定性较差和成药性较差的问题，开发一种存储稳定性高，生物利用度高、使用方便的制剂，为防治冠状病毒，尤其是新型冠状等病毒提供高效和安全的3CL蛋白酶抑制剂药物。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种稳定、安全、生物利用度高的抗病毒药物组合物。
[0008]本专利技术的第一方面，提供了一种抗病毒药物组合物，包括(a)式I化合物， (b)β环糊精或其衍生物；
[0009]其中，所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的重量比为1:0
‑
1:30；
[0010][0011]其中，R1选自下组：环己基、未取代或卤代苯基；
[0012]R2选自下组：吲哚基和喹啉基；
[0013]R3为C1～C6直链或支链烷基；且
[0014]n＝0或1。
[0015]在另一优选例中，所述R3选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
[0016]在另一优选例中，所述R1选自下组：
[0017]在另一优选例中，所述R2选自下组：
[0018]在另一优选例中，所述I化合物为：
[0019][0019][0020]在另一优选例中，所述化合物为
[0021]在另一优选例中，式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:0～ 1:25，较佳地1：0.8～1：25，1：1～1：25，1：5～1：20，更佳地1:1～1：5， 1:1～1:2，或1：10～1：25，1：15～1：20，如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、 1:3.5、1:4、1:5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、 1:20、1:21或1:22。
[0022]在另一优选例中，所述β环糊精或其衍生物选自下组：甲基化
‑
β
‑
环糊精、乙基化
‑
β
‑
环糊精、羟丙基化
‑
β
‑
环糊精、磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精、单糖基
‑
β
‑
环糊精、双糖基
‑
β
‑
环糊精、麦芽三糖基
‑
β
‑
环糊精、二糖基
‑
β
‑
环糊精、二双糖基
‑
β
‑
环糊精，或其组合，较佳地为羟丙基化
‑
β
‑
环糊精或磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精。
[0023]本专利技术的第二方面，提供一种抗病毒液体药物组合物，所述液体组合物还包括水性稀释剂，所述液体组合物的pH为2
‑
10。
[0024]在另一优选例中，所述液体组合物中，式I化合物的浓度为0.5
‑
200mg/ml，较佳地1
‑
120mg/mL、5
‑
100.0mg/ml，较佳地10.0
‑
80.0mg/ml、40
‑
60mg/mL或 20.0
‑
30.0mg/ml，如5mg/ml、15mg/ml、25mg/ml、35mg/ml、40mg/mL、45mg/mL、 50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、70mg/mL。
[0025]在另一优选例中，所述液体组合物中，所述药学上可接受的缓冲盐浓度为 2
‑
50mmol/L，优选5
‑
50mmol/L、2
‑
10mmol/L、10
‑
40mmol/L，如5mmol/L、8 mmol/L、15mmol/L、20mmol/L、25mmol/L或30mmol/L。
[0026]在另一优选例中，所述液体组合物用于制备选自下组的途径进行给药的制剂：静脉给药、皮下给药、肌肉给药和呼吸道给药，较佳地，选自下组：静脉注射剂、皮下注射剂、肌肉注射剂或吸入给药制剂。
[0027]在另一优选例中，所述水性稀释剂为水或包括药学上可接受的缓冲盐的水溶液，较佳地，所述药学上可接受的缓冲盐选自下组：乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、TRIS(三羟氨基甲烷)、咪唑、组氨酸、组胺、三乙胺、HEPES(羟乙基哌嗪乙烷磺酸)和MES(吗啉基乙烷磺酸)等。
[0028]在另一优选例中，所述液体组合物还包括下述辅料：HS 15(15
‑
羟基硬脂酸聚乙二醇酯)、聚乙烯蓖麻油、Tween 20、Tween 80、泊洛沙姆188，或其组合。
[0029]在另一优选例中，所述液体组合物的pH较佳地为4
‑
8，更佳地5
‑
7，如pH 为4.5、5.5、6、6.5、7或7.5。
[0030]在另一优选例中，所述pH可通过NaOH或HCl调节。
[0031]在另一优选例中，当所述液体组合物为用于静脉或吸入给药的制剂的液体组合物时，其中所述液体组合物包括：
[0032](b1)式I化合物1
‑
100mg/mL(较佳地1
‑
50mg/ml，更佳地10
‑
20mg/ml)；
[0033]且所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:5～1:25(较佳地1:10
‑
1:20，1：15
‑
1：20)。
[0034]在另一优选例中，所述液体组合物(如用于制备静脉或吸入给药的制剂的液体组合物)包括：
[0035](a1)水性稀释剂；
[0036](b1)式I化合物1
‑
100mg/mL(较佳地1
‑
50mg/ml，更佳地10
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗病毒药物组合物，包括(a)式I化合物，和(b)β环糊精或其衍生物，其中，所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的重量比为1:0
‑
1:30；其中，R1选自下组：环己基、未取代或卤代苯基；R2选自下组：吲哚基和喹啉基；R3为C1～C6直链或支链烷基；且n＝0或1。2.根据权利要求1所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述R3选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；和/或所述R1选自下组：和/或所述R2选自下组：3.根据权利要求1所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述式I化合物为：所述式I化合物为：4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述式I化合物与所述β环糊精或其衍生物的质量比为1:0～1:25，较佳地1：0.8～1：25，1：1～1：25，1：5～
1：20，更佳地1:1～1：5，1:1～1:2，或1：10～1：25，1：15～1：20，如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:5、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21或1:22。5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述β环糊精或其衍生物选自下组：甲基化
‑
β
‑
环糊精、乙基化
‑
β
‑
环糊精、羟丙基化
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β
‑
环糊精、磺丁基醚
‑
β
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环糊精、单糖基
‑
β
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环糊精、双糖基
‑
β
‑
环糊精、麦芽三糖基
‑
β
‑
环糊精、二糖基
‑
β
‑
环糊精、二双糖基
‑
β
‑
环糊精，或其组合；较佳地为羟丙基化
‑
β
‑
环糊精或磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精。6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为液体组合物，所述液体组合物还包括水性稀释剂，所述液体组合物的pH为2
‑
10，所述液体组合物优选还包括缓冲盐；优选地，所述液体组合物的pH为4
‑
8，更为优选地，所述液体组合物的pH为5
‑
7，如pH为4.5、5.5、6、6.5、7或7.5。7.根据权利要求6所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述液体组合物用于制备选自下组的途径进行给药的制剂：静脉给药、皮下给药、肌肉给药和呼吸道给药；较佳地，选自下组：静脉注射剂、皮下注射剂、肌肉注射剂和吸入给药的制剂。8.根据权利要求6或7所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，所述式I所示化合物的浓度为0.5
‑
200mg/mL、较佳地，1
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120mg/mL、5
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100.0mg/ml，较佳地10.0
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80.0mg/ml、40
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60mg/mL或20.0
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30.0mg/ml，如5mg/ml、15mg/ml、25mg/ml、35mg/ml、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL。9.根据权利要求6至8中任一项所述的抗病毒药物组合物，其特征在于，当所述液体组合物为用于制备静脉或吸入给药的制剂的液体组合物时，其中所述液体组合物包括：(b1)式I化合物1
‑
100mg/mL(较佳地1
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50mg/ml，更佳地10
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20mg/ml)；...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱宏春，陆荣健，王仁友，谭丽，胡宗伟，林牡丹，郭晓迪，
申请(专利权)人：前沿生物药业南京股份有限公司，
类型：发明
国别省市：