含有米诺地尔的稳定的液体组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了含有米诺地尔的稳定的液体组合物及其制备方法，所述组合物含有米诺地尔以及药学上可接受的溶剂，并且进一步的对溶液中二氧化碳的含量进行控制。本发明专利技术提供了通过隔绝二氧化碳与米诺地尔直接接触从而避免米诺地尔溶液变色的方法，通过在米诺地尔溶液制备过程中去除并隔绝二氧化碳，实现产品溶液长期储存期间不变色；该方法实施简单，无需引入其他缓冲液等试剂，适用于现有的多种成分组成的米诺地尔溶液的制备过程，为开发稳定的米诺地尔制剂提供了新的思路。地尔制剂提供了新的思路。地尔制剂提供了新的思路。

【技术实现步骤摘要】
含有米诺地尔的稳定的液体组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药制剂
，特别是涉及含有米诺地尔的稳定的液体组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]米诺地尔是治疗脱发的有效药物成分，口服米诺地尔会引发全身反应，包括多毛症和心血管反应，局部外用是更好的用药方式。目前常用的剂型包括喷雾剂、酊、搽剂、凝胶等形式。目前批准的米诺地尔溶液剂浓度为2％或5％。
[0003]米诺地尔溶液型产品，长期存放过程中颜色会逐渐加深变为深黄色，提示可能形成对产品质量不利的杂质；以往的研究，对于该现象有多种解释，一种观点认为与光的作用有关，故采用遮光容器盛放产品，但仍未彻底解决变色问题；马文玺等在《敏乐啶溶液治疗脱发和斑秃》一文中报道影响米诺地尔溶液稳定的因素除温度和光照外，还与抗氧剂用量及溶液pH值有关。教科书《药剂学》(沈阳药学院,北京；人民卫生出版社,1980:213～217)介绍了加入EDTA
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二钠可增加抗氧剂的效果。公开专利“一种含米诺地尔的外用剂组合物及其制备方法”(公开号：CN109431996A)提供了加入磷酸盐缓冲液防止含米诺地尔的液体制剂变色的方法，但其作用原理未解释，引入的磷酸盐缓冲液增加了制剂成分的复杂性，为制剂质量控制带来额外负担。公开专利“一种米诺地尔免洗凝胶”(公开号：CN113599351A)提出由于米诺地尔的结构导致其容易与醛类物质发生化学反应，生成黄色水溶性物质，引起凝胶变色。为避免此现象，将普通乙醇通过氧化过滤后去醛，然后使用用活性炭吸附异味，可得到无味乙醇(脱醛脱臭乙醇)，用于米诺地尔凝胶剂。
[0004]然而，在专利技术人研究中发现，即使产品中不添加乙醇，存储过程中仍会发生变色现象。目前米诺地尔变色机理尚不明确，如何一劳永逸避免米诺地尔制剂变色，尚无有效的解决方法。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术的以上问题，本专利技术提供了含有米诺地尔的稳定的液体组合物及其制备方法。
[0006]本专利技术发现通过对米诺地尔制备过程中去除二氧化碳，同时对产品进行气密性的包装可保证米诺地尔溶液长期存储下的稳定性，解决变色问题。同时，在制备过程和长期储存期间，变色程度采用中国药典规定的溶液颜色检查法第一法测定，与黄色标准比色液比较，不超过3号。
[0007]基于前人的研究，外用溶液型产品颜色变黄，是由于氧化导致，为了隔绝氧气的氧化作用，专利技术人采用充氮方法以去除空气中氧气的影响。在专利技术人研究过程中，考虑二氧化碳在溶液中的溶解度远高于氮气，可能对溶液中氧气的去除作用更显著，但实验中，意外发现，充二氧化碳后的产品，颜色变深更快，推测可能的原因，是二氧化碳对于该变色过程有影响。
[0008]基于以上发现，作为本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了含有米诺地尔的稳定的液体组合物，含有米诺地尔以及药学上可接受的溶剂，在液体组合物中二氧化碳与米诺地尔的质量比不高于2.6
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‑5:1。
[0009]在研究中，采取同时去除氧气和二氧化碳的控制措施，结果意外发现，产品颜色长期存放过程中，未发生任何变化。
[0010]为了进一步探究该变色过程，在另一项研究中，采用仅去除二氧化碳的措施，结果更惊讶的发现，产品颜色长期存放过程中，同样未发生任何变化。该结果提示，空气中的氧气对于该变色过程并非以往认为的关键影响因素。分析其原因，米诺地尔结构式如下：
[0011][0012]分析其结构，米诺地尔本身就是氧化产物，除非强制降解试验中强氧化反应，空气中的氧气不足以对米诺地尔产生氧化作用；同时在强酸性条件下，米诺地尔相对稳定。
[0013]可见，通过单独控制二氧化碳的量可解决米诺地尔变色问题。
[0014]优选的，控制二氧化碳与米诺地尔的质量比范围不高于2.0
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‑5:1。
[0015]目前市场上销售的米诺地尔溶液型产品，多采用HDPE(高密度聚乙烯)瓶，此种材质的塑料瓶对空气中各气体成份均有一定的通透性。
[0016]在一个典型的实施例中，采用的隔离二氧化碳的方法为采用气密性包装，包括在HDPE瓶外增加复合膜袋，用氮气或其他惰性气体置换袋内空气，彻底隔绝外界空气的影响；或者采取在HDPE瓶外增加复合膜袋，复合膜袋内放置二氧化碳吸附装置，排除空气中二氧化碳气体的影响；或者将液体组合物装入铝罐或玻璃瓶等气密性材料容器中包装。通过以上方式，隔绝二氧化碳气体与米诺地尔的接触，达到避免米诺地尔溶液变色的效果。
[0017]优选的，所述的复合膜袋可选自铝箔与各种塑料材质的复合膜，塑料材质包括PE、EVA、CPP、EMA或EAA等。
[0018]优选的，所述二氧化碳吸附装置可采用包含碱土金属氢氧化物或碱土金属氧化物的二氧化碳吸附剂及包裹二氧化碳吸附剂的透气材料袋。具体的，所述碱土金属氢氧化物选自氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂或氢氧化钠；所述碱土金属氧化物选自氧化钙或氧化镁。包裹二氧化碳吸附剂的透气材料袋可选自无纺布袋、纱布袋、棉布袋等。
[0019]更进一步的，所述二氧化碳吸附装置包括二氧化碳吸附剂及包裹二氧化碳吸附剂的无纺布袋。
[0020]优选的，所述稳定的液体组合物，包含米诺地尔和溶剂，所述米诺地尔的含量为2％
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5％；溶剂选自丙二醇、乙醇或纯化水的一种或两种及两种以上的混合物。
[0021]作为本专利技术的第二个方面，所述稳定的液体组合物的制备方法包括如下步骤：
[0022](1)称取处方量米诺地尔和溶剂，搅拌混匀；
[0023](2)抽真空到不大于
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0.03Mpa，溶液中充入氮气，保持氮气压力不小于0.03Mpa，维持不少于5min，重复抽真空及充氮气操作三次；维持药液在氮气正压保护下，氮气压力不低于0.03Mpa；
[0024](3)搅拌至米诺地尔完全溶解；
[0025](4)采用气密性材料进行包装。
[0026]进一步的，所述稳定的液体组合物的制备方法包括如下步骤：
[0027](1)称取处方量米诺地尔和溶剂，搅拌混匀；
[0028](2)抽真空到
‑
0.03Mpa，溶液中充入氮气，保持氮气压力不小于0.03Mpa，维持5min，重复抽真空及充氮气操作三次；维持药液在氮气正压保护下，氮气压力约0.03Mpa；
[0029](3)搅拌至米诺地尔完全溶解；
[0030](4)采用气密性材料进行包装。
[0031]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0032]1、本专利技术提供了通过隔绝二氧化碳与米诺地尔直接接触从而避免米诺地尔溶液变色的方法，通过在米诺地尔溶液制备过程中去除并隔绝二氧化碳，实现产品溶液长期储存两年有效期期间不变色；
[0033]2、该方法实施简单，无需引入其他缓冲液等试剂，适用于现有的多种成分组成的米诺地尔溶液的制备过程，为开发稳定的米诺地尔制剂提供了新的思路。
附图说明
[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.含有米诺地尔的稳定的液体组合物，其特征在于，含有米诺地尔以及药学上可接受的溶剂，在液体组合物中二氧化碳与米诺地尔的质量比不高于2.6
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‑5:1。2.根据权利要求1所述的含有米诺地尔的稳定的液体组合物，其特征在于，在液体组合物中二氧化碳与米诺地尔的质量比不高于2.0
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‑5:1。3.根据权利要求1所述的含有米诺地尔的稳定的液体组合物，其特征在于，所述液体组合物采用气密性包装，所述气密性包装包括在HDPE瓶外增加复合膜袋，复合膜袋内充惰性气体，或放置二氧化碳吸附装置；或者将液体组合物装入气密性材料的容器中。4.根据权利要求3所述的含有米诺地尔的稳定的液体组合物，其特征在于，所述气密性材料的容器包括铝罐或玻璃瓶。5.根据权利要求3所述的含有米诺地尔的稳定的液体组合物，其特征在于，所述复合膜袋材质选自铝箔与塑料材质的复合膜，塑料材质包括PE、EVA、CPP、EMA或EAA。6.根据权利要求3所述的含有米诺地尔的稳定的液体组合物，其特征在于，所述二氧化碳吸附装置包含二氧化碳吸附剂及包裹二氧化碳吸附剂的透气材料袋。7.根据权利要求6所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李左阳，张翠苹，孙婧，孙迎基，李铁军，
申请(专利权)人：山东京卫制药有限公司，
类型：发明
国别省市：