稳定的艾博卫泰组合物制造技术

本公开内容涉及包含HIV‑1融合抑制剂艾博卫泰的组合物，包括液体组合物和稳定冻干组合物。本公开内容还提供了其制备过程，以及这些组合物用于防止、治疗或预防由HIV引起的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的艾博卫泰组合物
本专利技术涉及包含HIV-1融合抑制剂艾博卫泰(albuvirtide)的组合物，其制备过程，以及其在防止、治疗或预防由HIV感染引起的疾病中的用途。
技术介绍
人免疫缺陷病毒(HIV)是导致获得性免疫缺损综合症(AIDS)的病毒，已成为世界上最严重的健康问题之一。HIV属于一类称为逆转录病毒的病毒。HIV-1包膜糖蛋白120(Env)复合物由三个结合受体的gp120亚单位和三个融合蛋白gp41亚单位组成，通过融合病毒和细胞膜介导病毒进入，并提供了开发抗病毒药剂的有吸引力的靶点。在融合反应期间，gp41胞外域的N-末端和C-末端七肽重复区(NHR和CHR)重折叠成稳定的六螺旋束状结构(6-HB)，呈现出有融合活性的构象，其可以桥接病毒和细胞膜用以合并。衍生自gp41CHR的许多肽(C-肽)在低的纳摩尔浓度下特异性地抑制病毒进入，包括艾博卫泰，它是一种马来酰亚胺基丙酸(MPA)修饰的肽类HIV融合抑制剂。艾博卫泰可以与血清白蛋白不可逆地缀合。早先的研究展现了它的长体内半衰期和强力的抗HIV活性。药物通常与提供不同的和专门化功能的一种或更多种其他试剂组合地保存。在制备活性药物的组合物时通常考虑的性质包括易于制备、易于施用以及组合物的稳定性。由于活性药物的不同性质，组合物一般需要专门适合于该活性药物的药物赋形剂，以实现有益的物理和药学性质。需要具有改善的稳定性的艾博卫泰的组合物，以及制备这样的药物组合物的方法。本专利技术满足了这种需求并且提供了相关的益处。专利技术概述本文提供的是包含艾博卫泰和缓冲系统的液体组合物，其中所述组合物具有限定浓度的缓冲赋形剂，限定比例的赋形剂与艾博卫泰与一定比例的有机溶剂和水。所述艾博卫泰的组合物允许易于制备、易于施用，具有改善的加工稳定性和保存稳定性。在某些实施方式中，本文提供的是包含艾博卫泰和酸性缓冲剂的液体组合物，其中所述组合物具有1.0到5.0之间的pH值。在某些实施方式中，本文提供的所述液体组合物进一步包含有机溶剂。在某些实施方式中，所述有机溶剂是乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、或其任何组合。在某些实施方式中，所述液体组合物包含5:95到95:5之间的比例的所述有机溶剂和水。在某些实施方式中，所述液体组合物包含20:80到45:55之间的比例的所述有机溶剂和水。在某些实施方式中，所述液体组合物包含30:70到40:60之间的比例的所述有机溶剂和水。在某些实施方式中，所述液体组合物包含约35:65的比例的所述有机溶剂和水。在某些实施方式中，本文提供的所述液体组合物具有1.0到4.5之间的pH值。在某些实施方式中，所述液体组合物具有1.0到3.5之间的pH值。在某些实施方式中，所述液体组合物具有1.5到3.0之间的pH值。在某些实施方式中，所述艾博卫泰在本文提供的液体组合物中以5mg/ml到200mg/ml之间的浓度存在。在某些实施方式中，所述艾博卫泰以10mg/ml到50mg/ml之间的浓度存在。在某些实施方式中，所述艾博卫泰以15mg/ml到35mg/ml之间的浓度存在。在某些实施方式中，所述艾博卫泰以15mg/ml到25mg/ml之间的浓度存在。在某些实施方式中，本文提供的所述液体组合物中所述酸性缓冲剂在本文提供的所述液体组合物中具有5到200mM之间的浓度。在某些实施方式中，所述酸性缓冲剂具有10到50mM之间的浓度。在某些实施方式中，所述酸性缓冲剂具有15到35mM之间的浓度。在某些实施方式中，所述酸性缓冲剂具有约20mM的浓度。在某些实施方式中，本文提供的所述液体组合物中所述酸性缓冲剂包含选自以下构成的组的酸：磷酸、盐酸、乙酸、柠檬酸、甲酸、三氟乙酸(TFA)、硫酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙酸、丙二酸、丁酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸和草酸；以及所述酸的盐形式。在某些实施方式中，在本文提供的所述液体组合物中所述酸的所述盐形式包含所述酸的钠盐。在某些实施方式中，所述酸的所述盐形式包含所述酸的钾盐。在某些实施方式中，所述酸的所述盐形式包含所述酸的铵盐。在某些实施方式中，所述酸的所述盐形式包含所述酸的钠盐、钾盐和铵盐的任何组合。在某些实施方式中，本文提供的所述液体组合物中所述酸性缓冲剂包含100:0到5:95之间的比例的所述酸和所述酸的所述盐形式。在某些实施方式中，所述酸性缓冲剂包含80:20到20:80之间的比例的所述酸和所述酸的所述盐形式。在某些实施方式中，所述酸性缓冲剂包含约60:40的比例的所述酸和所述酸的所述盐形式。在某些实施方式中，本文提供的所述液体组合物中所述酸性缓冲剂包含乙酸。在某些实施方式中，所述酸性缓冲剂包含盐酸。在某些实施方式中，所述酸性缓冲剂包含磷酸。在某些实施方式中，本文提供的所述液体组合物中所述酸性缓冲剂包含磷酸和所述酸的盐形式。在某些实施方式中，磷酸的所述盐形式是磷酸钠。在某些实施方式中，磷酸的所述盐形式是磷酸二氢钠。在某些实施方式中，磷酸的所述盐形式是磷酸钾。在某些实施方式中，磷酸的所述盐形式是磷酸二氢钾。在某些实施方式中，磷酸的所述盐形式是磷酸铵。在某些实施方式中，所述磷酸的所述盐形式是磷酸二氢铵。在某些实施方式中，所述酸性缓冲剂包含100:0到5:95之间的比例的所述磷酸和所述磷酸的所述盐形式。在某些实施方式中，所述酸性缓冲剂包含80:20到20:80之间的比例的所述磷酸和所述磷酸的所述盐形式。在某些实施方式中，酸性缓冲剂包含约60:40的比例的所述磷酸和所述磷酸的所述盐形式。在某些实施方式中，本文提供的是通过冻干本文公开的所述液体组合物制备的艾博卫泰的稳定的冻干组合物。在某些实施方式中，本文提供的是包含艾博卫泰和酸性缓冲剂的稳定的冻干组合物。在某些实施方式中，本文提供的所述稳定的冻干组合物中所述酸性缓冲剂包含选自以下构成的组的酸：磷酸、盐酸、乙酸、柠檬酸、硫酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙酸、丙二酸、丁酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸和草酸；以及所述酸的盐形式。在某些实施方式中，所述酸是乙酸。在某些实施方式中，所述酸是盐酸。在某些实施方式中，所述酸是磷酸。在某些实施方式中，所述酸的所述盐形式包含所述酸的钠盐。在某些实施方式中，所述酸的所述盐形式包含所述酸的钾盐。在某些实施方式中，所述酸的所述盐形式包含所述酸的铵盐。在某些实施方式中，所述酸的所述盐形式包含所述酸的钠盐、钾盐和铵盐的任何组合。在某些实施方式中，所述酸性缓冲剂包含磷酸和磷酸二氢钠。在某些实施方式中，本文提供的所述稳定冻干组合物中艾博卫泰的纯度在冻干期间降低最多5％、最多3％、最多2％、最多1％、或最多0.5％。在某些实施方式中，小于2％的所述艾博卫泰在冻干期间形成二聚体。在某些实施方式中，本文提供的所述稳定冻干组合物中艾博卫泰的纯度在25℃下5天保存之后降低最多7％、最多5％、最多3％、最多2％、最多1％、最多0.5％、或最多0.3％。在某些实施方式中，本文提供的所述稳定冻干组合物中艾博卫泰的纯度在6℃下30天保存之后降低最多7％、最多5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种液体组合物，其包含5mg/ml到200mg/ml之间的浓度的艾博卫泰和5到200mM之间的浓度的酸性缓冲剂，其中所述组合物具有1.0到5.0之间的pH值。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种液体组合物，其包含5mg/ml到200mg/ml之间的浓度的艾博卫泰和5到200mM之间的浓度的酸性缓冲剂，其中所述组合物具有1.0到5.0之间的pH值。


2.权利要求1所述的液体组合物，其进一步包含有机溶剂，其中所述有机溶剂是乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或其任何组合。


3.根据权利要求2所述的液体组合物，其包含5:95到95:5之间的比例的所述有机溶剂和水。


4.权利要求1到3的任一项所述的液体组合物，其中所述酸性缓冲剂包含选自以下构成的组的酸：磷酸、盐酸、乙酸、柠檬酸、甲酸、三氟乙酸(TFA)、硫酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙酸、丙二酸、丁酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸和草酸；以及所述酸的盐形式。


5.权利要求4所述的液体组合物，其中所述酸是磷酸，以及所述酸的所述盐形式包含所述酸的钠盐、所述酸的钾盐、所述酸的铵盐或其任何组合。


6.权利要求4到5的任一项所述的液体组合物，其中所述酸性缓冲剂包含100:0到5:95之间的比例的所述酸和所述酸的所述盐形式。


7.权利要求5到6的任一项所述的液体组合物，其中磷酸的所述盐形式是磷酸钠或磷酸二氢钠。


8.一种通过冻干权利要求1到7的任一项所述的液体组合物制备的艾博卫泰的稳定的冻干组合物。


9.一种稳定的冻干药物组合物，包含：(a)治疗有效量的艾博卫泰，和(b)有效量的包含磷酸基团的稳定剂，其中当所述冻干药物组合物溶解在水中形成具有10.0mg/ml浓度的艾博卫泰的水性溶液时，所述水性溶液具有1.0到5.0之间的pH值。


10.根据权利要求9所述的冻干药物组合物，其中所述水性溶液具有1.0到3.5之间的pH值。


11.根据权利要求9所述的冻干药物组合物，其中所述水性溶液具有1.5到3.0之间的pH值。


12.权利要求9到11的任一项所述的冻干药物组合物，其中所述稳定剂与艾博卫泰的摩尔比在1:10到200:1之间。


13.权利要求9到11的任一项所述的冻干药物组合物，其中所述稳定剂与艾博卫泰的摩尔比在2:1到25:1之间。


14.权利要求9到11的任一项所述的冻干药物组合物，其中所述稳定剂与艾博卫泰的摩尔比在3:1到10:1之间。


15.权利要求9到14的任一项所述的冻干药物组合物，其中所述稳定剂包含磷酸、磷酸的盐形式或其组合。


16.权利要求15所述的冻干药物组合物，其中磷酸的所述盐形式包含磷酸的钠盐、磷酸的钾盐、磷酸的铵盐或其任何组合。


17.权利要求16所述的冻干药物组合物，其中钠与磷的摩尔比、钾与磷的摩尔比、铵与磷的摩尔比、钠和钾的总和与磷的摩尔比或钠、钾和铵的总和与磷的摩尔比在0.02:1到0.8:1之间。


18.根据权利要求16到17的任一项所述的冻干药物组合物，其中所述稳定剂包含磷酸二氢钠和磷酸，并且磷酸与磷酸二氢钠的比例在80:20到20:80之间。


19.一种从包含(a)艾博卫泰和(b)TFA或甲酸的第一组合物制备艾博卫泰的稳定的冻干组合物的方法，包括：
(i)用酸性缓冲剂替换所述第一组合物中的所述TFA或甲酸以制备包含艾博卫泰和所述酸性缓冲剂的第二组合物，其中所述酸性缓冲剂包含选自由磷酸、盐酸、乙酸、柠檬酸、和硫酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙酸、丙二酸、丁酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸和草酸构成的组的酸，和
(ii)冻干所述第二组合物以制备所述艾博卫泰的稳定的冻干组合物。


20.权利要求19所述的方法，其中进一步包括在冻干之前将所述第二组合物中所述艾博卫泰浓度调整到5mg/ml到200mg/ml之间。


21.权利要求19所述的方法，其中所述第一组合物进一步包含有机溶剂。


22.权利要求19到21的任一项所述的方法，其中所述第一组合物中的所述TFA或甲酸利用梯度洗脱被所述酸性缓冲剂替换。

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【专利技术属性】
技术研发人员：陆荣健，闵文杰，
申请(专利权)人：前沿生物药业南京股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32