GLP-1受体激动剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了由化学式1表示的新型化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。本发明专利技术涉及作为GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GLP
‑
1受体激动剂及其用途


[0001]本申请案提供了一种新颖的GLP
‑
1R(Glucagon like peptide
‑
1 Receptor，胰高血糖素样肽
‑
1受体)激动剂化合物、及上述化合物的用途。

技术介绍

[0002]胰岛素是胰腺β细胞分泌的肽，是一种对调节体内血糖起着至关重要作用的物质。将此种胰岛素之分泌量不足或无法正常发挥功能而导致血液中的葡萄糖浓度升高的代谢疾病称为糖尿病。将胰腺无法分泌胰岛素而导致血糖升高的情形称为第1型糖尿病，为了治疗该第1型糖尿病，必须施用胰岛素。
[0003]另一方面，将胰岛素分泌不足或分泌的胰岛素无法顺利地发挥作用而导致体内血糖得不到调节并升高的情形称为第2型糖尿病，利用以化学物质为主成分的降血糖剂进行治疗。
[0004]已通过大规模临床研究得知，在治疗糖尿病时，将血糖严格地调节至接近正常血糖于预防糖尿病引起的各种并发症方面而言非常重要。
[0005]可以通过强烈刺激胰岛素分泌来降低血糖的候选化合物包括一种称为胰高血糖素样肽
‑
1(Glucagon like peptide
‑
1，GLP
‑
1)的激素。GLP
‑
1于1985年首次被发现，是一种由回肠和结肠中的L细胞分泌的肠促胰岛素激素。GLP
‑
1通过作用于被称为GLP
‑
1R(胰高血糖素样肽1受体)的受体来增加胰岛素分泌。GLP
‑
1通过吸收的营养物质或血糖水平的刺激而分泌。使用GLP
‑
1的糖尿病治疗具有不会发生低血糖症的优点，因为胰岛素依赖于葡萄糖浓度而分泌。此外，已知这种激素可有效减少上消化系统的运动和抑制食欲，并使胰腺的现有β细胞增殖。
[0006]由于这些特性，GLP
‑
1是一种应用于2型糖尿病的治疗方法的候选化合物，但由于其在血液中的半衰期仅为2分钟，因此在作为药物开发方面存在许多障碍。为了克服GLP
‑
1作用时间短的缺点，最近，已经开发了使用GLP
‑
1类似物和DPP
‑
4抑制剂的治疗剂，它们对称为二肽基肽酶IV(DPP
‑
IV)的酶具有抗性，该酶会破坏血液中的GLP
‑
1(Oh,SJ"Glucagon
‑
like Peptide
‑
1 Analogue and Dipeptidyl Peptidase
‑
IV Inhibitors"韩国内分泌学会期刊Vol.21(6),pp.437
‑
447,2006；Holst,J.J."Glucagon like peptide 1:a newly discovered gastrointestinal hormone"Gastroenterology Vol.107,pp.1848
‑
1855,1994)。
[0007]在除GLP
‑
1之外的胰岛素分泌肽中，肠促胰岛素类似物(exendin)是一种在亚利桑那州和墨西哥北部的内生爬行动物墨西哥念珠蜥蜴(Heroderma horridum)及美国毒蜥(Helloderma suspectum)的唾液分泌物中发现的肽。肠促胰岛素类似物
‑
3存在于念珠蜥蜴(Heloderma horridum)的唾液分泌物中，肠促胰岛素类似物
‑
4存在于毒蜥(Heloderma suspectum)的唾液分泌物中，两者与GLP
‑
1序列具有高度同源性(Goke等人,J.Biol.Chem.Vo1.268,pp.19650
‑
19655,1993)。药理研究报告指出，肠促胰岛素类似物
‑
4可作用于特定胰岛素分泌细胞、来自豚鼠胰腺的分散的葡萄状腺细胞及其胃壁细胞上的
GLP
‑
1受体。据报道，该肽刺激生长抑素释放并抑制胃泌素从分离的胃中释放。
[0008]目前，已开发出多种对血液中破坏GLP
‑
1的DPP
‑
4酶具有抗性的GLP
‑
1类似物，并被用作2型糖尿病的治疗剂。与GLP
‑
1相比，这些GLP
‑
1类似物具有相当长的半衰期，因此它们具有长期维持降血糖作用的优点。然而，不能经口施用，导致必须以注射剂的形式使用，因此用药方便性低。因此，最近，正在进行研究以发现可以经口施用并且可以用作糖尿病治疗剂的小分子GLP
‑
1R激动剂。最近，韩国也报告了：能够选择性地刺激人类及小鼠GLP
‑
1受体的新小分子化合物DA
‑
15864是一种用于治疗糖尿病与肥胖的能够经口施用的GLP
‑
1受体激动剂(Moon,H.
‑
S.等人,"The development of non
‑
peptide glucagon
‑
like peptide 1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes"Arch.Pharm.Res.Vol.34(7),pp.1041
‑
1043,2011)。这些经口制剂具有很高的开发价值，因为它们作为GLP
‑
1R激动剂具有改进的施用便利性。
[0009]另一方面，美国FDA(Food and Drug Administration，食品药物管理局)等监管部门正在关注可能导致猝死的药物对心血管系统的副作用，特别是QT延长和心室复极延迟。正在强调新物质的心血管安全性的药理学研究。在这方面，人类ether
‑
a
‑
go
‑
go相关基因(hERG)是编码人类钾通道亚基的基因，该亚基负责延迟整流钾电流(IKr)，它似乎在决定动作电位的持续时间和因此QT间期方面具有最有影响的作用。如果hERG通道被药物抑制，则由心脏动作电位持续时间决定的心室复极会延迟，这种影响可以通过ECG上QT间期的延长来衡量。这与心脏毒性有关，例如心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速(TdP)。应根据心血管不良事件在对QT延长有显著影响的hERG通道的抑制方面来评估新的候选药物。在这个过程中，大部分药物对hERG通道的抑制都有作用，因此其开放过程可能会停止。
[0010]特别是，在糖尿病药物的开发中，QT延长是一个重要的考虑因素。在糖尿病的情况下，因缺血性心脏病导致的死亡原因增加了2至3倍或更多。已知在30岁之前被诊断出患有糖尿病的女性患心肌梗塞或致命冠状动脉疾病的风险显著增加。因此，如果一种抗糖尿病药物导致QT延长，那么即使其具有极好的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由下述化学式1所表示的化合物、所述化合物的光学异构体、或所述化合物或所述光学异构体的药学上可接受的盐：[化学式1]其中R1为
‑
C(＝O)R
a
；R
a
为
‑
OH或
‑
O
‑
(C1～C4烷基)；Y为
‑
CH
‑
或
‑
N
‑
；R2为选自由经取代或未经取代的C6～C
12
芳基、经取代或未经取代的C5～C
12
杂芳基、经取代或未经取代的C3～C8杂环烷基及经取代或未经取代的C3～C8环烷基所组成的组中的一种，其中经取代的芳基、杂芳基、杂环烷基及环烷基包括至少一个被
‑
OH、
‑
(C1～C4烷基)、卤素、或
‑
CN的取代；A1为为为为含有至少一个氮的经取代或未经取代的C3～C8杂环烷基、含有至少一个氮的经取代或未经取代的C3～C
12
螺杂环烷基、或含有至少一个氮的经取代或未经取代的C3～C
12
桥接杂双环烷基，其中经取代的杂环烷基、螺杂环烷基及杂双环烷基包括至少一个被
‑
OH、
‑
(C1～C4烷基)、卤素、或
‑
CN的取代；
R'为氢、或
‑
(C1～C4烷基)；X为
‑
CR
b
‑
或
‑
N
‑
；R
b
为选自由
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1～C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1～C4卤代烷基所组成的组中的一种；W1为
‑
CR
c
‑
或
‑
N
‑
，其中R
c
为选自由
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1～C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1～C4卤代烷基所组成的组中的一种；W2为
‑
CR
d
‑
或
‑
N
‑
，其中R
d
为选自由
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1～C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1～C4卤代烷基所组成的组中的一种；W3为
‑
CR
e
‑
或
‑
N
‑
，其中R
e
为选自由
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1～C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1～C4卤代烷基所组成的组中的一种；J为
‑
O
‑
或
‑
NR
”‑
，R”为氢或
‑
(C1～C4烷基)；Z1为
‑
CR
f
‑
或
‑
N
‑
，其中R
f
为选自由
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1～C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1～C4卤代烷基所组成的组中的一种；Z2为
‑
CR
g
‑
或
‑
N
‑
，其中R
g
为选自由
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1～C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1～C4卤代烷基所组成的组中的一种；Z3为
‑
CR
h
‑
或
‑
N
‑
，其中R
h
为选自由
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1～C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1～C4卤代烷基所组成的组中的一种；Z4为
‑
CR
i
‑
或
‑
N
‑
，其中R
i
为选自由
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1～C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1～C4卤代烷基所组成的组中的一种；和R
j
为选自由
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1～C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1～C4卤代烷基所组成的组中的一种。2.如权利要求1所述的化合物、其光学异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Z1至Z4中的一个为
‑
N
‑
。3.如权利要求1所述的化合物、其光学异构体、或它们药学上可接受的盐，其中Z1为
‑
CR
f
‑
，Z2为
‑
CR
g
‑
，Z3为
‑
CR
h
‑
，Z4为
‑
CR
i
‑
。4.如权利要求1所述的化合物、其光学异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R
j
为卤素或
‑
CN。5.如权利要求4所述的化合物、其光学异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R
g
为选自由
‑
H、卤素及
‑
CN所组成的组中的一种。6.如权利要求1所述的化合物、其光学异构体、或它们药学上可接受的盐，其中J为
‑
O
‑
。7.如权利要求1所述的化合物、其光学异构体、或它们药学上可接受的盐，其中A1为
8.如权利要求7所述的化合物、其光学异构体、或它们药学上可接受的盐，其中为含有至少一个氮的经取代或未经取代的C3～C8杂环烷基，其中经取代的杂环烷基包括至少一个被
‑
OH、
‑
(C1～C4烷基)、卤素或
‑
CN的取代。9.如权利要求7所述的化合物、其光学异构体、或它们药学上可接受的盐，其中为选自由经取代或未经取代的经取代或未经取代的及经取代或未经取代的所组成的组中的一种，其中经取代的及包括至少一个被
‑
OH、
‑
(C1～C4烷基)、卤素或
‑
CN的取代。10.如权利要求1所述的化合物、其光学异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R2为经取代或未经取代的C3～C5杂环烷基、或经取代或未经取代的C3～C5环烷基，其中经取代的杂环烷基及环烷基包括至少一个被
‑
OH、
‑
(C1～C4烷基)、卤素或
‑
CN的取代。11.如权利要求10所述的化合物、其光学异构体、或它们药学上可接受的盐，其中R2为经取代或未经取代的其中经取代的包括至少一个被
‑
OH、
‑
(C1～C4烷基)、卤素或
‑
CN的取代。12.如权利要求1所述的化合物、其光学异构体、或它们药学上可接受的盐，其中由化学式1所表示的化合物是选自由以下化合物所组成的组中的一种：(S)
‑2‑
((4
‑
((6
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟苄基)氧基)吡啶
‑2‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；
(S)
‑2‑
((4
‑
((3
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟苄基)氧基)苯基)氨基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；(S)
‑2‑
((4
‑
((4
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟苄基)氧基)
‑5‑
氟嘧啶
‑2‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；(S)
‑2‑
((4
‑
((2
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟苄基)氧基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；(S)
‑2‑
((4
‑
((6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟苄基)氨基)吡啶
‑2‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；(S)
‑2‑
((4
‑
((3
‑
((5
‑
氰吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑4‑
氟苯基)氨基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；(S)
‑2‑
((4
‑
((3
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)甲氧基)苯基)氨基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；2
‑
(((R)
‑3‑
((3
‑
((5
‑
氰吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑4‑
氟苯基)氨基)吡咯烷
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(((S)
‑
氧杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；2
‑
(((R)
‑3‑
((3
‑
((5
‑
氰吡啶
‑2‑
基)甲氧基)
‑4‑
氟苯基)氨基)吡咯烷
‑1‑
基)甲基)
‑3‑
(((S)
‑
氧杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)
‑
3H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑5‑
羧酸；2
‑
(((R)
‑3‑
((3
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟苄基)氧基)
‑4‑
氟苯基)氨基)吡咯烷
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(((S)
‑
氧杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；(S)
‑2‑
((4
‑
((3
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟苄基)氧基)
‑4‑
氟苯基)氨基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；(S)
‑2‑
((4
‑
((6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟苄基)氧基)吡啶
‑2‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；(S)
‑2‑
((4
‑
((6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟苄基)氧基)吡啶
‑2‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑3‑
氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
3H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑5‑
羧酸；(S)
‑2‑
((3
‑
(((6
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟苄基)氧基)吡啶
‑2‑
基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；2
‑
(((R)
‑3‑
((6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟苄基)氧基)吡啶
‑2‑
基)氨基)吡咯烷
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(((S)
‑
氧杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹洪哲，安敬美，李铭宰，李真喜，金正根，林亚郎，全羽真，郑真娥，许宰豪，洪昌希，金巧珍，朴贞恩，孙泰翼，吴昌穆，洪大辉，权成昱，金正镐，辛宰仪，俞英兰，张旼桓，张恩慧，诸仁奎，崔智慧，金建熺，全艺璘，
申请(专利权)人：日东制药株式会社，
类型：发明
国别省市：