【技术实现步骤摘要】
腺苷受体拮抗剂化合物及其应用
[0001]本申请是申请日为2020年11月19日、申请号为202080080922.1、名称为“腺苷受体拮抗剂化合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2019年11月19日提交的韩国申请第10
‑
2019
‑
0149117号的权益,所述韩国申请通过引用整体并入本文。
[0004]腺苷通过特定的细胞受体发挥许多生物学功能,并与多种生物活性相关联,所述生物活性包含免疫功能和炎症。
[0005]存在四种类型的腺苷受体(A1、A2A、A2B和A3),其与异聚G蛋白连接。A2A受体和A2B受体中的每一个都与G
ɑ
蛋白的Gs亚型连接。当这些受体受到刺激时,受体形式变化,并且此类变化诱导由Gβρ二聚体激活的Gs亚基的释放,并且然后细胞内的三磷酸腺苷(ATP)水解产生环磷酸腺苷(cAMP)。cAMP合成激活蛋白激酶A(PKA)和其它蛋白质的磷酸化。在T细胞中,主要是I型PKA同种型存在于T细胞受体(TCR)周围,并且如果由于cAMP水平升高导致PKA的激活增加,则TCR信号传输过程受到抑制,由此导致各种疾病的发生。
[0006]癌细胞产生的腺苷显著多于正常细胞产生的腺苷。在癌细胞中,高密度腺苷诱导A2A受体的激活,由此抑制免疫系统并保护细胞。在肿瘤的微环境中,腺苷的浓度可以为50μM,高于正常细胞,并导致T细胞功能和激活的免疫抑制。A2A受体拮抗剂可以用于调节癌细胞 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种式(Ib)化合物:其中:R为H、(C1‑
C3)烷基或经取代的(C1‑
C3)烷基;Y1为CH;Y2到Y4独立地选自CR
10
和N,其中Y2到Y4中的至少一个独立地为CR
10
;每个R
10
独立地选自H、(C1‑
C8)烷基、经取代的(C1‑
C8)烷基、(C2‑
C8)烯基、经取代的(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)炔基、经取代的(C2‑
C8)炔基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C8)烷氧基、经取代的(C1‑
C8)烷氧基、
‑
CONH2、经取代的酰胺基、
‑
NH2、经取代的氨基、
‑
CO2H、氰基、卤素、羟基、
‑
NO2、
‑
SO3H、
‑
SO2NH2、经取代的磺酰胺和硫醇;R
a
和R
b
各自独立地选自H、F、(C1‑
C3)烷基和经取代的(C1‑
C3)烷基,或者R
a
和R
b
是环状连接的并且与其所连接的碳原子一起形成环丙基或经取代的环丙基;并且A为苯基、经取代的苯基、吡啶基或经取代的吡啶基;或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐,其中:i)A为苯基或被一个、两个或三个R
20
基团取代的苯基,每个R
20
独立地选自(C1‑
C8)烷基、经取代的(C1‑
C8)烷基、(C2‑
C8)烯基、经取代的(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)炔基、经取代的(C2‑
C8)炔基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C8)烷氧基、经取代的(C1‑
C8)烷氧基、
‑
CONH2、经取代的酰胺基、
‑
NH2、经取代的氨基、
‑
CO2H、氰基、卤素、羟基、
‑
NO2、
‑
SO3H、
‑
SO2NH2、经取代的磺酰胺和硫醇;或者ii)A为吡啶基或被一个、两个或三个R
20
基团取代的吡啶基,每个R
20
独立地选自(C1‑
C8)烷基、经取代的(C1‑
C8)烷基、(C2‑
C8)烯基、经取代的(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)炔基、经取代的(C2‑
C8)炔基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C8)烷氧基、经取代的(C1‑
C8)烷氧基、
‑
CONH2、经取代的酰胺基、
‑
NH2、经取代的氨基、
‑
CO2H、氰基、卤素、羟基、
‑
NO2、
‑
SO3H、
‑
SO2NH2、经取代的磺酰胺和硫醇。3.根据权利要求1所述的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐,其中R
a
和R
b
各自为H。4.根据权利要求3所述的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐,其中A为由以下表示的未经取代的或经取代的苯基:
部分为其中R2到R9独立地选自H、(C1‑
C8)烷基、经取代的(C1‑
C8)烷基、(C2‑
C8)烯基、经取代的(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)炔基、经取代的(C2‑
C8)炔基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C8)烷氧基、经取代的(C1‑
C8)烷氧基、
‑
CONH2、经取代的酰胺基、
‑
NH2、经取代的氨基、
‑
CO2H、氰基、卤素、羟基、
‑
NO2、
‑
SO3H、
‑
SO2NH2、经取代的磺酰胺和硫醇。5.根据权利要求4所述的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐,其中R2到R9独立地选自H、NH2、F、CH3和CF3。6.根据权利要求4所述的化合物或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐,其中R7为NR
21
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