GLP-1受体激动剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了化学式1的新型化合物、所述化合物的光学异构体、以及所述化合物或所述光学异构体的药学上可接受的盐。所述化合物、异构体及盐展现出作为GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GLP
‑
1受体激动剂及其用途


[0001]本申请提供了新型GLP
‑
1R激动剂化合物及该化合物的用途。

技术介绍

[0002]胰岛素为由胰脏的β细胞分泌的肽且为在体内调节血糖中起极其重要作用的物质。糖尿病为一种代谢疾病，其中由于胰岛素分泌不足或其正常功能不足而使血液中的葡萄糖浓度增加。由于不能自胰脏分泌胰岛素而使血糖上升的情况称为1型糖尿病。因此，需要给药胰岛素来治疗1型糖尿病。另一方面，当胰岛素分泌不足或所分泌的胰岛素无法适当地起作用且因此体内的血糖不受控制且上升时，此称为2型糖尿病，其使用基于化学物质的降血糖剂治疗。
[0003]基于大规模临床研究已熟知，在糖尿病治疗中对于正常血糖水平进行严格血糖控制对预防由糖尿病所引起的各种并发症至关重要。
[0004]可通过强烈刺激胰岛素分泌来降低血糖的候选化合物包括称为类升糖素肽
‑
1(GLP
‑
1)的激素。GLP
‑
1首先在1985年发现为一种回肠及结肠中的L
‑
细胞分泌的肠促胰岛素激素。GLP
‑
1通过作用于称作类升糖素肽
‑
1受体(glucagon like peptide
‑
1 receptor；GLP
‑
1R)的受体而增加胰岛素分泌。GLP
‑
1是通过吸收的营养素或血糖含量的刺激而分泌的。使用GLP
‑
1的糖尿病治疗具有不会发生低血糖症的优势，因为胰岛素为根据葡萄糖浓度而分泌的。另外，已知此激素可有效减少上消化系统的运动且抑制食欲，且增殖胰脏的现有β细胞。
[0005]由于其这些特征，GLP
‑
1为应用于2型糖尿病的治疗方法的候选化合物，但由于其在血液中的半衰期仅为2分钟，因此其在作为药物研发的过程中具有许多障碍。为了克服GLP
‑
1的较短作用时间所致的缺点，近年来，已使用GLP
‑
1类似物及DPP
‑
4抑制剂研发治疗剂，该抑制剂对破坏血液中的GLP
‑
1的酶(称为二肽基肽酶IV(DPP
‑
IV))具有抗性(Oh,S.J“Glucagon
‑
like Peptide
‑
1Analogue and Dipeptidyl Peptidase
‑
IV Inhibitors”Journal of the Korean Endocrine Society第21(6)卷,第437
‑
447页,2006；Holst,J.J.“Glucagon like peptide 1:a newly discovered gastrointestinal hormone”Gastroenterology第107卷,第1848
‑
1855页,1994)。
[0006]在除GLP
‑
1外的分泌胰岛素的肽中，肠促胰岛素类似物为作为亚利桑那州及北墨西哥的内源性爬虫的墨西哥念珠蜥蜴(Mexican beaded lizard/Heroderma horridum)及吉拉毒蜥(Gila monster/Helloderma suspectum)的唾液分泌物中所发现的肽。肠促胰岛素类似物
‑
3存在于念珠蜥蜴的唾液分泌物中，且肠促胰岛素类似物
‑
4存在于吉拉毒蜥的唾液分泌物中，且两者均与GLP
‑
1序列具有高同源性(Goke等人,J.Biol.Chem.第268卷,第19650
‑
19655页,1993)。药理学研究报导称，肠促胰岛素类似物
‑
4可作用于特定分泌胰岛素的细胞，来自天竺鼠的胰脏的分散葡萄状腺细胞及其胃壁细胞上的GLP
‑
1受体。据报导，此肽刺激生长抑素释放且抑制胃泌素自分离胃释放。
[0007]目前，已研发出对破坏血液中的GLP
‑
1的DPP
‑
4酶具有抗性的各种GLP
‑
1类似物且
其正用作2型糖尿病的治疗剂。与GLP
‑
1相比，此等GLP
‑
1类似物具有显著更长的半衰期，且因此其具有长时间维持降血糖作用的优势。然而，对其进行口服给药是不可能的，使得其必须以注射形式使用而导致用药便利性较低。因此，近年来，正进行探索可口服给药且可用作糖尿病治疗剂的小分子GLP
‑
1R激动剂的研究。最近，在韩国，已报导作为新型小分子化合物的可选择性地刺激人类及小鼠中的GLP
‑
1受体的DA
‑
15864充当可口服给药以治疗糖尿病及肥胖症的GLP
‑
1受体激动剂(Moon,H.
‑
S.等人,“The development of non
‑
peptide glucagon
‑
like peptide 1receptor agonist for the treatment of type 2diabetes”Arch.Pharm.Res.第34(7)卷,第1041
‑
1043页,2011)。此等口服制剂具有较高研发价值，因为其充当GLP
‑
1R激动剂，且提高给药容易度。
[0008]此外，诸如美国FDA的管制机构正关注可能造成猝死的药物的心血管副作用，尤其QT延长及延迟的心室再极化。正在重视对新型物质的心血管安全性的药理学研究。在此方面，人类ether
‑
a
‑
go
‑
go相关基因(hERG)为编码负责延迟整流钾电流(IKr)的人类钾通道的次单元的基因，其似乎在测定动作电位的持续时间及因此判定QT间隔方面具有最大的影响作用。若通过药物抑制hERG通道，则通过心脏动作电位的持续时间测定的心室再极化就会延迟，该影响在ECG上可测量为QT间隔的延长。此已与心脏毒性相关，诸如心律不整，包括多形性心室心动过速(Torsade de pointes；TdP)。应在抑制hERG通道方面评定新型药剂，该hERG通道对与心脏血管不良事件相关的QT延长具有显著影响。在此过程中，大部分药物对抑制hERG通道具有作用，且因此可终止其研发过程。
[0009]特别地，在糖尿病治疗剂的研发中，QT延长为主要考虑因素。在糖尿病的情况下，归因于缺血性心脏病的死亡原因增加2至3倍或更多倍。已知30岁之前诊断患有糖尿病的女性具有显著增加的心肌梗塞或致命冠状动脉疾病的风险。因此，若抗糖尿病药物引起QT延长，则难以研发出长期使用具有不可避免局限性的药物本身，即使其具有极佳作用。

技术实现思路

[0010]技术目标
[0011]因此存在对新型治疗剂的需求。为满足该需求，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由以下化学式1表示的化合物、所述化合物的光学异构体，或所述化合物或所述光学异构体的药学上可接受的盐：[化学式1]其中：R1为
‑
C(＝O)R
a
，其中R
a
为
‑
OH或
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)；Y为
‑
CH
‑
或
‑
N
‑
；R2为选自以下中的一种：取代或未取代的C6至C
12
芳基、取代或未取代的C5至C
12
杂芳基、取代或未取代的C3至C8杂环烷基、取代或未取代的C1至C4烷基及取代或未取代的C3至C8环烷基，其中取代的芳基、杂芳基、杂环烷基、烷基及环烷基包括至少一个
‑
OH、
‑
(C1‑
C4烷基)、卤素或
‑
CN的取代；R
b
为氢或
‑
(C1‑
C4烷基)；J为
‑
CH
‑
或
‑
N
‑
；X为
‑
CR
c
‑
或
‑
N
‑
，其中R
c
为选自以下中的一种：
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1‑
C4卤烷基；W1为
‑
CR
d
‑
，其中R
d
为选自以下中的一种：
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1‑
C4卤烷基；W2为
‑
CR
e
‑
或
‑
N
‑
，其中R
e
为选自以下中的一种：
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1‑
C4卤烷基；W3为
‑
CR
f
‑
，其中R
f
为选自以下中的一种：
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1‑
C4卤烷基；以及
A为其中：Z1为
‑
CR
g
‑
或
‑
N
‑
，其中R
g
为选自以下中的一种：
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1‑
C4卤烷基；Z2为
‑
CR
h
‑
或
‑
N
‑
，其中R
h
为选自以下中的一种：
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1‑
C4卤烷基；Z3为
‑
CR
i
‑
或
‑
N
‑
，其中R
i
为选自以下中的一种：
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1‑
C4卤烷基；Z4为
‑
CR
j
‑
或
‑
N
‑
，其中R
j
为选自以下中的一种：
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1‑
C4卤烷基；Z5为
‑
CR
k
‑
或
‑
N
‑
，其中R
k
为选自以下中的一种：
‑
H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
NH2、
‑
NO2及
‑
C1‑
C4卤烷基；以及Z1至Z5满足以下条件i)及ii)中的一个：i)Z1至Z5中的至少一个为
‑
N
‑
；以及ii)Z1为
‑
CR
g
‑
，Z2为
‑
CR
h
‑
，Z3为
‑
CR
i
‑
，Z4为
‑
CR
j
‑
且Z5为
‑
CR
k
‑
，以及其中当Z1至Z5满足条件ii)时，为2.根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或药学上可接受的盐，其中：当为时，R
b
为
‑
(C1‑
C4烷基)；
当为且J为
‑
CH
‑
时，Y为
‑
N
‑
；以及当为且J为
‑
N
‑
时，R2为取代或未取代的C3至C8环烷基。3.根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或药学上可接受的盐，其中Z1至Z5中仅一个为
‑
N
‑
。4.根据权利要求3所述的化合物、光学异构体或药学上可接受的盐，其中J为
‑
N
‑
；X为
‑
N
‑
；且W2为
‑
CR
e
‑
。5.根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或药学上可接受的盐，其中R2表示选自以下中的一种：取代或未取代的恶唑、取代或未取代的含有手性中心碳的氧环丁烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的C1‑
C4烷基及取代或未取代的C3‑
C5环烷基，其中取代的恶唑、氧环丁烷、咪唑、烷基及环烷基包括至少一个
‑
OH、
‑
(C1‑
C4烷基)、卤素或
‑
CN的取代。6.根据权利要求5所述的化合物、光学异构体或药学上可接受的盐，其中R2为取代或未取代的取代或未取代的或取代或未取代的其中所述取代的及包括至少一个
‑
OH、
‑
(C1‑
C4烷基)、卤素或
‑
CN的取代。7.根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或药学上可接受的盐，其中Y为
‑
CH
‑
。8.根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或药学上可接受的盐，其中由所述化学式1表示的化合物为选自以下中的一种：1
‑
(恶唑
‑2‑
基甲基)
‑2‑
((4
‑
(6
‑
(吡啶
‑4‑
基甲氧基)吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；1
‑
(恶唑
‑2‑
基甲基)
‑2‑
((4
‑
(6
‑
(吡啶
‑2‑
基甲氧基)吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；(S)
‑2‑
((4
‑
(6
‑
((5
‑
氯
‑3‑
氟吡啶
‑2‑
基)甲氧基)吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧
杂环丁
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；(S)
‑2‑
((4
‑
(6
‑
((5
‑
氯
‑3‑
氟吡啶
‑2‑
基)甲氧基)吡啶
‑2‑
基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；(S)
‑2‑
((4
‑
(6
‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)甲氧基)吡啶
‑2‑
基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；1
‑
(恶唑
‑2‑
基甲基)
‑2‑
((4
‑
(6
‑
(吡啶
‑3‑
基甲氧基)吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；(S)
‑2‑
((4
‑
(6
‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)甲氧基)吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；(S)
‑2‑
((4
‑
(3
‑
((5
‑
氯
‑3‑
氟吡啶
‑2‑
基)甲氧基)苯基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；(S)
‑2‑
((4
‑
(6
‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)甲氧基)吡嗪
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；(S)
‑2‑
((4
‑
(3
‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)甲氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；(S)
‑2‑
((4
‑
(6
‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)甲氧基)吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑3‑
(氧杂环丁
‑2‑
基甲基)
‑
3H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑5‑
甲酸；(S)
‑2‑
((4
‑
(3
‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)甲氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑3‑
(氧杂环丁
‑2‑
基甲基)
‑
3H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑5‑
甲酸；(S)
‑2‑
((4
‑
(6
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)甲氧基)吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(氧杂环丁
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；2
‑
(((S)
‑4‑
(6
‑
((5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)甲氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(((S)
‑
氧杂环丁
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；2
‑
(((S)
‑4‑

【专利技术属性】
技术研发人员：尹洪哲，安敬美，李铭宰，李真喜，金正根，林亚郎，全羽真，郑真娥，许宰豪，洪昌希，金巧珍，朴贞恩，孙泰翼，吴昌穆，洪大辉，权成昱，金正镐，辛宰仪，俞英兰，张旼桓，张恩慧，诸仁奎，崔智慧，金建熹，全艺璘，
申请(专利权)人：日东制药株式会社，
类型：发明
国别省市：