腺苷受体拮抗剂化合物制造技术

本公开提供了腺苷受体(例如，A2A和/或A1受体)拮抗剂化合物和包含所述化合物的组合物。本公开还提供了使用所述化合物和所述组合物调节(例如，抑制或拮抗)生物系统中的A2A和/或A1受体的方法。所述化合物和所述组合物可用于各种治疗应用，包含癌症的治疗和在免疫肿瘤学中。所述化合物和所述组合物可用于各种治疗应用，包含中枢神经系统或神经退行性疾病，如帕金森氏病(Parkinson'sdisease)的治疗。帕金森氏病(Parkinson'sdisease)的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】腺苷受体拮抗剂化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年11月19日提交的韩国申请第10
‑
2019
‑
0149117号的权益，所述韩国申请通过引用整体并入本文。


[0003]腺苷通过特定的细胞受体发挥许多生物学功能，并与多种生物活性相关联，所述生物活性包含免疫功能和炎症。
[0004]存在四种类型的腺苷受体(A1、A2A、A2B和A3)，其与异聚G蛋白连接。A2A受体和A2B受体中的每一个都与G
ɑ
蛋白的Gs亚型连接。当这些受体受到刺激时，受体形式变化，并且此类变化诱导由Gβρ二聚体激活的Gs亚基的释放，并且然后细胞内的三磷酸腺苷(ATP)水解产生环磷酸腺苷(cAMP)。cAMP合成激活蛋白激酶A(PKA)和其它蛋白质的磷酸化。在T细胞中，主要是I型PKA同种型存在于T细胞受体(TCR)周围，并且如果由于cAMP水平升高导致PKA的激活增加，则TCR信号传输过程受到抑制，由此导致各种疾病的发生。
[0005]癌细胞产生的腺苷显著多于正常细胞产生的腺苷。在癌细胞中，高密度腺苷诱导A2A受体的激活，由此抑制免疫系统并保护细胞。在肿瘤的微环境中，腺苷的浓度可以为50μM，高于正常细胞，并导致T细胞功能和激活的免疫抑制。A2A受体拮抗剂可以用于调节癌细胞对免疫系统的抑制以诱导抗癌作用。
[0006]A2A受体拮抗剂正在开发用于免疫肿瘤学疗法。A2A受体拮抗剂可以增强抗肿瘤免疫。A2A受体在白细胞中广泛产生。当T细胞的A2A受体被激活时，TCR介导的细胞毒性和细胞因子的产生减少，T细胞的增殖受到抑制，并且诱导Treg细胞的扩增。在免疫肿瘤学中，PD
‑
1或PD
‑
L1的免疫检查点抑制剂(例如，抗体抑制剂)被广泛使用。然而，统计上仅20％到30％的患者产生PD
‑
1/PD
‑
L1，并且因此有许多患者无法从此类抑制剂的疗效中受益。涉及免疫检查点抑制剂与A2A受体拮抗剂组合的治疗是所关注的。
[0007]腺苷受体的控制用于各种适应症的治疗是所关注的。腺苷A1受体的调节活性用于治疗神经系统疾病、哮喘、心力衰竭、肾衰竭等是所关注的；拮抗腺苷A2A受体用于治疗帕金森氏病(Parkinson's disease)等是所关注的；腺苷A2B受体的调节活性用于治疗如哮喘等慢性肺部疾病、癌症、用于免疫肿瘤学等是所关注的；并且调节腺苷A3受体用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺部疾病、青光眼、癌症、脑溢血等是所关注的。

技术实现思路

[0008]本公开提供了腺苷受体(例如，A2A和/或A1受体)拮抗剂化合物和包含所述化合物的组合物。本公开还提供了使用所述化合物和所述组合物调节(例如，抑制或拮抗)生物系统中的A2A和/或A1受体的方法。所述化合物和所述组合物可用于各种治疗应用，包含癌症的治疗和在免疫肿瘤学中。所述化合物和所述组合物可用于各种治疗应用，包含中枢神经系统或神经退行性疾病，如帕金森氏病的治疗。
[0009]在第一方面，本公开提供了式(I)A2A和/或A1抗结剂化合物：
[0010][0011]其中：
[0012]Z1和Z2独立地选自CR和N，其中Z1和Z2中的至少一个为N；
[0013]R为H、(C1‑
C3)烷基或经取代的(C1‑
C3)烷基；
[0014]Y1到Y4独立地选自CR
10
和N，其中Y1到Y4中的至少两个独立地为CR
10
；
[0015]每个R
10
独立地选自H、(C1‑
C8)烷基、经取代的(C1‑
C8)烷基、(C2‑
C8)烯基、经取代的(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)炔基、经取代的(C2‑
C8)炔基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C8)烷氧基、经取代的(C1‑
C8)烷氧基、
‑
CONH2、经取代的酰胺基、
‑
NH2、经取代的氨基、
‑
CO2H、氰基、卤素、羟基、
‑
NO2、
‑
SO3H、
‑
SO2NH2、经取代的磺酰胺和硫醇；
[0016]R
a
和R
b
各自独立地选自H、F、(C1‑
C3)烷基和经取代的(C1‑
C3)烷基，或者R
a
和R
b
是环状连接的并且与其所连接的碳原子一起形成环丙基或经取代的环丙基；并且
[0017]A为苯基、经取代的苯基、吡啶基或经取代的吡啶基；
[0018]或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0019]在第二方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，式(I)
‑
(XVIb)化合物)和药学上可接受的赋形剂。
[0020]在第三方面，本公开提供了调节(例如，抑制或拮抗)腺苷A2A和/或A1受体的方法，所述方法包括使样品或细胞或生物系统与有效量的如本文所描述的化合物(例如，式(I)
‑
(XVIb)化合物或其药学上可接受的盐)接触。
[0021]还提供了治疗癌症的方法，所述方法包含向患有癌症的受试者施用治疗有效量的A2A和/或A1受体拮抗剂化合物(例如，如本文所描述的)。在一些实施例中，所述方法进一步包含向所述受试者共同施用另外的活性剂，如免疫检查点抑制剂。还提供了治疗中枢神经系统或神经退行性疾病的方法，所述方法包含向患有中枢神经系统疾病或神经退行性疾病或有风险患有中枢神经系统疾病或神经退行性疾病的受试者施用治疗有效量的A2A和/或A1受体拮抗剂化合物(例如，如本文所描述的式(I)
‑
(XVIb)化合物或其药学上可接受的盐)。
具体实施方式
[0022]腺苷受体拮抗剂化合物
[0023]如上文概述的，本公开提供了A2A和/或A1受体拮抗剂化合物和组合物。所述化合物可以调节所关注细胞和生物系统中的腺苷A2A和/或A1受体。所述化合物可用于多种治疗应用，包含癌症的治疗和在免疫肿瘤学中，以及中枢神经系统或神经退行性疾病，如帕金森氏病的治疗。
[0024]本公开的化合物可以描述为氰基取代的稠合嘧啶化合物，其包含具有稠合到五元杂环的2
‑
氨基
‑
嘧啶环的核心结构。所述核心结构本身可以进一步被苄腈取代基(例如，3
‑
氰基
‑
苯基)或其衍生物(例如，氰基
‑
吡啶基取代基)取代。所述稠合五元杂环可以进一步被任选地经取代的苄基取代。在一些情况下，所述化合物具有9H
‑
嘌呤
‑2‑
胺或1H
‑
吡唑并本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：其中：Z1和Z2独立地选自CR和N，其中Z1和Z2中的至少一个为N；R为H、(C1‑
C3)烷基或经取代的(C1‑
C3)烷基；Y1到Y4独立地选自CR
10
和N，其中Y1到Y4中的至少两个独立地为CR
10
；每个R
10
独立地选自H、(C1‑
C8)烷基、经取代的(C1‑
C8)烷基、(C2‑
C8)烯基、经取代的(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)炔基、经取代的(C2‑
C8)炔基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C8)烷氧基、经取代的(C1‑
C8)烷氧基、
‑
CONH2、经取代的酰胺基、
‑
NH2、经取代的氨基、
‑
CO2H、氰基、卤素、羟基、
‑
NO2、
‑
SO3H、
‑
SO2NH2、经取代的磺酰胺和硫醇；R
a
和R
b
各自独立地选自H、F、(C1‑
C3)烷基和经取代的(C1‑
C3)烷基，或者R
a
和R
b
是环状连接的并且与其所连接的碳原子一起形成环丙基或经取代的环丙基；并且A为苯基、经取代的苯基、吡啶基或经取代的吡啶基；或其溶剂化物、水合物、前药和/或立体异构体或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：i)A为苯基或被一个、两个或三个R
20
基团取代的苯基，每个R
20
独立地选自(C1‑
C8)烷基、经取代的(C1‑
C8)烷基、(C2‑
C8)烯基、经取代的(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)炔基、经取代的(C2‑
C8)炔基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C8)烷氧基、经取代的(C1‑
C8)烷氧基、
‑
CONH2、经取代的酰胺基、
‑
NH2、经取代的氨基、
‑
CO2H、氰基、卤素、羟基、
‑
NO2、
‑
SO3H、
‑
SO2NH2、经取代的磺酰胺和硫醇；或者ii)A为吡啶基或被一个、两个或三个R
20
基团取代的吡啶基，每个R
20
独立地选自(C1‑
C8)烷基、经取代的(C1‑
C8)烷基、(C2‑
C8)烯基、经取代的(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)炔基、经取代的(C2‑
C8)炔基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C8)烷氧基、经取代的(C1‑
C8)烷氧基、
‑
CONH2、经取代的酰胺基、
‑
NH2、经取代的氨基、
‑
CO2H、氰基、卤素、羟基、
‑
NO2、
‑
SO3H、
‑
SO2NH2、经取代的磺酰胺和硫醇。3.根据权利要求1到2中任一项所述的化合物，其中：i)Z1为N，并且Z2为CR；或者ii)Z1为CR，并且Z2为N。4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中R为H。5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R
a
和R
b
各自为H。6.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)或(IIb)：
其中：R1到R9独立地选自H、(C1‑
C8)烷基、经取代的(C1‑
C8)烷基、(C2‑
C8)烯基、经取代的(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)炔基、经取代的(C2‑
C8)炔基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C8)烷氧基、经取代的(C1‑
C8)烷氧基、
‑
CONH2、经取代的酰胺基、
‑
NH2、经取代的氨基、
‑
CO2H、氰基、卤素、羟基、
‑
NO2、
‑
SO3H、
‑
SO2NH2、经取代的磺酰胺和硫醇。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1到R9独立地选自H、(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C5)烷氧基、经取代的(C1‑
C5)烷氧基、
‑
NH2、经取代的氨基、卤素和羟基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1到R9独立地选自H、NH2、F、CH3和CF3。9.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIa)或(IIIb)：其中：R
21
和R
22
独立地选自H、(C1‑
C8)烷基、经取代的(C1‑
C8)烷基、SO2R
30
和COR
30
，其中R
30
为(C1‑
C8)烷基或经取代的(C1‑
C8)烷基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R
21
和R
22
各自为H。11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中R5、R6、R8和R9独立地选自H、(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C5)烷氧基、经取代的(C1‑
C5)烷氧基、卤素和羟基。12.根据权利要求11所述的化合物，其中R5、R6、R8和R9独立地选自H、F、CH3和CF3。13.根据权利要求12所述的化合物，其中R5、R6、R8和R9各自为H。14.根据权利要求9到13中任一项所述的化合物，其中：R2到R4各自为H；并且R1选自H、(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C5)烷氧基、经取代的(C1‑
C5)烷氧基、卤素和羟基。15.根据权利要求14所述的化合物，其中R1选自H、F、CH3和CF3。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物选自：16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物选自：17.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(IVa)或(IVb)：18.根据权利要求17所述的化合物，其中R6选自(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C5)烷氧基、经取代的(C1‑
C5)烷氧基、卤素和羟基。19.根据权利要求18所述的化合物，其中R6选自(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基和(C1‑
C3)卤代烷基。20.根据权利要求19所述的化合物，其中R6为CH3或CF3。21.根据权利要求17到20中任一项所述的化合物，其中：R2到R4各自为H；并且R1选自H、(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C5)烷氧基、经取代的(C1‑
C5)烷氧基、卤素和羟基。22.根据权利要求21所述的化合物，其中R1选自H、F、CH3和CF3。23.根据权利要求17到22中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
24.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(Va)或(Vb)：25.根据权利要求24所述的化合物，其中R5和R9独立地选自H、(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C5)烷氧基、经取代的(C1‑
C5)烷氧基、卤素和羟基。26.根据权利要求25所述的化合物，其中R5和R9独立地选自H和卤素。27.根据权利要求26所述的化合物，其中R5为F。28.根据权利要求26或27所述的化合物，其中R9为F。29.根据权利要求26所述的化合物，其中所述化合物选自：
30.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIa)或(VIb)：31.根据权利要求30所述的化合物，其中R5、R6和R9独立地选自H、(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C5)烷氧基、经取代的(C1‑
C5)烷氧基、
‑
NH2、经取代的氨基、卤素和羟基。32.根据权利要求30或31所述的化合物，其中R6选自H、(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基和(C1‑
C3)卤代烷基。33.根据权利要求32所述的化合物，其中R6为CH3或CF3。34.根据权利要求32所述的化合物，其中R6为H。35.根据权利要求30到34中任一项所述的化合物，其中R5和R9独立地选自H和卤素。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R5为F。37.根据权利要求35或36所述的化合物，其中R9为F。38.根据权利要求35所述的化合物，其中所述化合物选自：39.根据权利要求1到38中任一项所述的化合物，其中每个R
10
或R1到R4独立地选自H、(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C5)烷氧基、经取代的(C1‑
C5)烷氧基、
‑
NH2、经取代的氨基、卤素和羟基。40.根据权利要求39所述的化合物，其中每个R
10
或R1到R4独立地选自H、(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基和卤素。41.根据权利要求6到40中任一项所述的化合物，其中R1为H。2.根据权利要求6到40中任一项所述的化合物，其中R1选自(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基和卤素。43.根据权利要求42所述的化合物，其中R1为F、CH3或CF3。44.根据权利要求6到43中任一项所述的化合物，其中R2到R4各自为H。45.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIIa)或(VIIb)：其中：R5到R9和每个R
10
独立地选自H、(C1‑
C8)烷基、经取代的(C1‑
C8)烷基、(C2‑
C8)烯基、经取代的(C2‑
C8)烯基、(C2‑
C8)炔基、经取代的(C2‑
C8)炔基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C8)烷氧基、经取代的(C1‑
C8)烷氧基、
‑
CONH2、经取代的酰胺基、
‑
NH2、经取代的氨基、
‑
CO2H、氰基、卤素、羟
基、
‑
NO2、
‑
SO3H、
‑
SO2NH2、经取代的磺酰胺和硫醇。46.根据权利要求45所述的化合物，其中Y1到Y4之一为N。47.根据权利要求46所述的化合物，其中R5到R9和每个R
10
独立地选自H、(C1‑
C5)烷基、经取代的(C1‑
C5)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C5)烷氧基、经取代的(C1‑
C5)烷氧基、
‑
NH2、经取代的氨基、卤素和羟基。48.根据权利要求47所述的化合物，其中R5到R9和每个R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：YS，
申请(专利权)人：日东制药株式会社，
类型：发明
国别省市：