新型酸分泌抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种化学式2表示的新型化合物、或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的新型化合物表现出优异的酸分泌抑制效果。物表现出优异的酸分泌抑制效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型酸分泌抑制剂及其用途


[0001]本专利技术系关于一种新型酸分泌抑制剂及其用途。

技术介绍

[0002]于临床上，广泛使用以抑制胃酸分泌的奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂(Proton PumpInhibitor，PPI)。然而，现有的PPI于效果及副作用方面存在问题。详细而言，现有的PPI于酸性条件下不稳定，因此有时会剂型化成肠溶剂，于该情形时，在开始发挥作用前需要数小时，因此于藉由连续施用而发挥最大功效前需要约5天时间。又，现有的PPI表现出因代谢酶多态性引起的治疗效果的偏差、及与如安定等药剂的药物相互作用，因此需要进行改善。
[0003]又，PPI系因胃酸而活化的前驱药物(Prodrug)，仅对活性质子泵发挥作用，因此存在如下等缺点：最大药效表现时间较迟，夜间抑制酸分泌的效果较差，且需饭前服用。又，PPI主要藉由CYP2C19酶而代谢，但CYP2C19酶具有基因多态性，因此药效因人而异。
[0004]为了改善如上所述的PPI的缺点，钾竞争性胃酸分泌抑制剂(Potassium
‑
Competitive AcidBlocker，P
‑
CAB)备受关注。钾竞争性胃酸分泌抑制剂系使K
+
离子可逆且竞争地与胃壁细胞中参与胃酸分泌最终阶段的酶即质子泵(H
+
/K
+
‑
ATPase)结合，从而强烈且快速地抑制胃酸分泌。与PPI制剂相比，此种P
‑
CAB制剂于胃内通常的酸度(pH值1
‑
3)下表现出强烈的抑制效果。然而，要求P
‑
CAB制剂具有pH值越高则抑制能力越低的药理活性，但一部分P
‑
CAB制剂的药理活性系即使pH值变高，亦维持药理活性，因此已报告因此种药理活性引起的一部分副作用等。又，P
‑
CAB制剂主要藉由CYP3A4酶代谢，故对每个人的药效差异并不大，与藉由CYP2C19酶代谢的药物产生相互作用虞相对较低。
[0005]于国际专利公开公报WO2019/013310A1中，揭示有作为钾竞争性酸分泌抑制剂的沃诺拉赞。
[0006]然而，确认到与作为现有的PPI药物的兰索拉唑相比，沃诺拉赞诱发严重的高胃泌素血症。此种高胃泌素血症会引发如下等问题：肠嗜铬样(ECL)
‑
细胞增生；壁细胞增生(parietal cell hyperplasia)；胃底腺息肉(fundicglandpolyp)；骨质损失、受损骨质及骨折。实际上，曾于小鼠及大鼠致癌性试验中报告，沃诺拉赞与胃的神经内分泌细胞瘤的产生有关。然而，停止施用如沃诺拉赞P
‑
CAB或PPI系药物会再次使胃酸过多而引发消化不良等，故即使存在如上所述的问题，亦不可轻易停止药物的施用。
[0007]另一方面，PPI用于预防因施用非甾体抗炎药(NSAID)引起的胃溃疡、十二指肠溃疡。然而，曾报告沃诺拉赞具有如下问题，即：使因各种NSAID诱发的小肠损伤进一步恶化。例如，存在如下问题：NSAID诱发的胃肠道损伤包括浮肿、红斑、黏膜下出血、糜烂、溃疡等，于长期持续使用NSAID的患者中发现多个小肠黏膜病灶等。就此种观点而言，于临床上，沃诺拉赞在与NSAID药物同时使用的方面存在诸多限制事项。
[0008]已知如NSAID药物或酒精等引发胃肠道黏膜损伤的机制大致有两种，即：局部刺激效应及全身效应。局部刺激效应系因离子阱(ion
‑
trap)及粒线体损伤而引发，全身效应系
因前列腺素(prostaglandin)与NO(nitricoxide，氧化氮)减少而引发。又，若除因氧化应力(oxidative stress)引起的粒线体损伤以外，血管内皮细胞受损，则微循环血流受阻，从而胃肠道黏膜非常容易受损，阻碍黏膜损伤恢复机制。因此种机制的复合作用而会使胃肠道黏膜受损、即会发生胃溃疡(gastriculcer)、肠疾(enteropathy)等或加重病情。
[0009]因此，即使考虑沃诺拉赞的抑制胃酸分泌的效果，亦因如上所述的潜在问题而上述沃诺拉赞的使用受限。
[0010]另外，已知幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)为导致慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌等消化器官疾病的主要原因之一。于韩国，因幽门螺旋杆菌导致的发病率呈逐渐减少趋势，但仍报告有50％以上的发病率。特别是，幽门螺旋杆菌与消化器官疾病有关，因此除菌治疗药剂的重要度日益变高。特别是，根据多个研究结果可知，对幽门螺旋杆菌的除菌治疗会减少消化性溃疡的出血现象，因此许多国家建议对此类患者群进行除菌治疗。通常，为了进行此种除菌疗法，患者连同如PPI的胃酸抑制剂一并服用克拉霉素(clarithromycin)及胺羟苄青霉素(amoxicillin)等作为一次治疗剂。为了进行PPI剂及抗生剂的多种药物疗法，药物间的相互作用的危险程度需较小，此种相互作用的危险程度可藉由体外(invitro)CYP(CytochromeP450，细胞色素P450)抑制(inhibition)、CYP/UGT(UDP
‑
glucuronosyl transferases，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶)分型(phenotyping)、及CYP诱导(induction)试验等来推测。
[0011]然而，于进行二次、三次治疗前，需追加或重复服用各种抗生剂，已报告因此引起的副作用及耐性。因此，需要开发一种如下的药物：藉由降低胃酸度来增加抗生剂对幽门螺旋杆菌(H.pylori)的除菌效果，能够长期服用且表现出降低胃酸度(例如，质子
‑
钾泵阻碍能力等)及于各种幽门螺旋杆菌菌株中的除菌活性。
[0012]又，于经口药物的情形时，测定所施用的药物进入至全身循环系统而被生物利用的比率即生物可用性。生物可用性越高，则药物的活性成分或一部分被吸收而被其作用部位利用的速度及程度越高，故高生物可用性为经口药物的必要要素之一。通常，由胃肠道实现的吸收率越高且初次通过效果的程度越低，则此种生物可用性越高，此种生物可用性于施用时受食物的影响，于服用多种药物时受药物相互作用的影响，药物性质受药物的溶解度、结晶多态性、粒子尺寸及形态、粒子表面积等的影响。
[0013]又，不仅循环系统内的生物可用性较为重要，而且于靶器官(于该情形时为胃组织)内维持药物的浓度亦较为重要。因此，认为于开发P
‑
CAB药物时，药物于作为靶器官的胃组织内的分布及维持为重要的药动学特性。
[0014]另一方面，已知生长抑素亦为GHIH(growth hormone
‑
inhibiting hormone，生长激素
‑
抑制激素)，其系于胃肠道、胰腺、下丘脑及中枢神经系统中表现的环状肽。上述生长抑素由肠胃及胰腺的D细胞分泌而作为胃酸分泌的旁分泌调节剂(paracrine regulator)发挥作用，抑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种下述化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式2]于上述化学式2中，X1为F；X2为氢或F；R1为甲基或乙基；且R2为
‑
O(C1‑
C4烷基)或
‑
(C1‑
C4烷基)。2.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲氧基、乙氧基、甲基或乙基。3.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲氧基或甲基。4.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。5.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基，且R2为甲氧基或甲基。6.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为F；X2为F；R1为甲基；且R2为甲氧基或甲基。7.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为F；X2为氢；R1为甲基；且R2为甲氧基或甲基。8.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为F；X2为氢或F；R1为甲基；且R2为甲氧基。9.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为F；X2为氢或F；
R1为甲基；且R2为甲基。10.根据权利要求1所述的化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中上述化学式2表示的化合物为选自由以下所记载的化合物所组成的组中的任一种：1
‑
(5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑4‑
甲氧基
‑1‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑
N
‑
甲基甲烷胺；1
‑
(5
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑4‑
甲氧基
‑1‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)磺酰基)
‑
1H
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吡咯
‑3‑
基)
‑
N
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甲基甲烷胺；1
‑
(5
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(2,4
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二氟苯基)
‑4‑
甲氧基
‑1‑
((6
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甲基吡啶
‑3‑
基)磺酰基)
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1H
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吡咯
‑3‑
基)
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N
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甲基甲烷胺；及1
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(5
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(2
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氟苯基)
‑4‑
甲氧基
‑1‑
((6
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甲基吡啶
‑3‑
基)磺酰基)
‑
1H
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吡咯
‑3‑
基)
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N
‑
甲基甲烷胺。11.一种药学组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹洪哲，朴俊泰，李政祐，安敬美，A，
申请(专利权)人：日东制药株式会社，
类型：发明
国别省市：