一种6-(5-氯-2-吡啶基)-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5,7-二酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种6

【技术实现步骤摘要】
一种6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡嗪
‑
5,7
‑
二酮的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学合成领域，具体涉及一种6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡嗪
‑
5,7
‑
二酮的制备方法。

技术介绍

[0002]佐匹克隆是由法国罗纳普朗克乐安公司(Rhono
‑
Poulene Rorer)开发的第三代吡咯酮类镇静催眠药，用于治疗睡眠紊乱，尤其适用于不能耐受次晨残余作用的患者。其消旋体佐匹克隆已在近百个国家和地区上市。右佐匹克隆(Eszopiclone)是由美国Seprator公司开发的快速短效非苯二氮类镇静安眠药，于2005年4月在美国上市，是第一个能长期用于入睡困难、维持质量的药物，与其消旋体相比，右佐匹克隆具有药效快、副作用小、毒性低等优点。同时右佐匹克隆的助眠作用还能加强氟西汀的抗抑郁作用。
[0003]佐匹克隆结构如下：
[0004][0005]其通常以原料6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑5‑
羟基
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
>5H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡嗪与4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酰氯盐酸盐经过缩合得到。其中，原料6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑5‑
羟基
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡嗪，结构如下：
[0006][0007]该化合物又名：6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡嗪
‑
5,7
‑
二酮(CAS登录号：43200
‑
82
‑
4分子式：C
11
H5ClN4O2分子量：260.6360)，作为一种制备佐匹克隆的中间体,化合物II在合成过程中参与了反应，但同时也会在佐匹克隆的成品中残留，因此需要将其作为佐匹克隆的杂质进行控制，对于杂质控制而言，一般需要该杂质的纯品作为对照，而目前尚难以找到高纯度的中间体化合物II，本专利技术为此进行了研究，找到一种制备佐匹克隆中间体化合物II的方法，为佐匹克隆的质量研发提供高纯度的杂质对照品。
[0008]现有技术中：以3
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基)吡嗪
‑2‑
羧酸和乙酸酐为原料制备化合物II的方法，该方法中，反应温度为120
‑
130℃，但是收率只有77％(左代姝,吕达等，新
型催眠镇静药佐匹克隆类似物的合成[J].中国药物(英文版),1997,第1期:28
‑
31.)，如何提高纯度产率就成为一个亟需解决的问题。
[0009]本专利技术是在上述文献基础上的改进。

技术实现思路
：
[0010]本专利技术的目的之一是提供一种6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡嗪
‑
5,7
‑
二酮的制备方法。该方法操作简单、分离纯化容易、得到的产品纯度高，收率高。
[0011]一种佐匹克隆杂质6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡嗪
‑
5,7
‑
二酮的合成方法，所述方法，反应式如下：
[0012][0013]具体方法如下：
[0014]步骤A.将3
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基)吡嗪
‑2‑
羧酸，乙酸酐加入反应瓶中，搅拌加热至120
‑
150℃，反应液逐渐澄清，继续搅拌，降温至
‑5‑
5℃保温0.5
‑
3小时，得到反应产物；
[0015]步骤B将步骤A得到的反应产物过滤，冰乙酸洗涤滤饼，干燥后，即得。
[0016]为了降温更加温和，进一步优选，
[0017]步骤A.将3
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基)吡嗪
‑2‑
羧酸，乙酸酐加入反应瓶中，搅拌加热至120
‑
150℃，反应液逐渐澄清，继续搅拌，降温至室温，然后再继续降温到
‑5‑
5℃保温0.5
‑
3小时，得到反应产物；
[0018]步骤B将步骤A得到的反应产物过滤，冰乙酸洗涤滤饼，干燥后，即得。
[0019]上述反应中：
[0020]步骤A：
[0021]加热至130℃(反应液逐渐澄清)，待反应液澄清后继续搅拌反应时间为30分钟。
[0022]反应中，3
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基)吡嗪
‑2‑
羧酸和乙酸酐摩尔投料比为1:(5～10)，优选1：(6
‑
8)。
[0023]降温至室温可以采用水浴，降温至
‑5‑
5℃可以采用冰水浴，降温至
‑5‑
5℃后保温时间优选1小时。
[0024]该方法具有操作过程简单、反应时间短、纯度收率高等特点。为佐匹克隆杂质的研究提供了坚实的基础。
[0025]本专利技术的另一个目的是，提供一种6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡嗪
‑
5,7
‑
二酮纯度的检测方法；具体方法为
[0026]取本品，用流动相制成每1ml约含1mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂(Waters Symmetry Shield C18柱，4.6*250mm，5μm，端基封尾或效能相当的色谱柱)；以乙腈
‑
缓冲盐(取8.1g十二烷基硫酸钠与1.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡嗪
‑
5,7
‑
二酮的制备方法，所述方法，反应式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：步骤A.将3
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基)吡嗪
‑2‑
羧酸，乙酸酐加入反应瓶中，搅拌加热至120
‑
150℃，待反应液逐渐澄清后继续搅拌，降温至
‑5‑
5℃保温0.5
‑
3小时，得到反应产物；步骤B将步骤A得到的反应产物过滤，冰乙酸洗涤滤饼，干燥后，即得。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A的方法如下：将3
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)氨甲酰基)吡嗪
‑2‑
羧酸，乙酸酐加入反应瓶中，搅拌加热至120
‑
150℃，待反应液逐渐澄清后继续搅拌，降温至室温，然后再继续降温到
‑5‑
5℃保温0.5
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李睿，于亮，徐学宇，丁爱忠，孔凯丽，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：