抑制新型冠状病毒刺突蛋白与ACE2结合的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抑制新型冠状病毒刺突蛋白与ACE2结合的化合物，所述化合物为化合物A或化合物B，并且所述化合物A抑制ACE2的IC

【技术实现步骤摘要】
抑制新型冠状病毒刺突蛋白与ACE2结合的化合物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种抑制新型冠状病毒刺突蛋白与ACE2结合的化合物及其应用。

技术介绍

[0002]新型冠状病毒的刺突（Spike）蛋白有助于病毒识别并进入靶细胞。许多研究小组表明，利用SARS
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2突刺（Spike）蛋白通过其受体结合结构域（RBD）与ACE2结合。而受体ACE2是一种细胞外皮细胞上的二肽羧肽酶，该酶的特点是能够与细胞融合，从而携带病毒进入到细胞中，病毒进入细胞后通过表达使得人体细胞感染。所以医学上治疗病毒感染的关键途径之一是阻断病毒进入细胞。所以抑制SARS
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2突刺蛋白和人类ACE2受体之间的相互作用目前被认为是一种关键的冠状病毒感染治疗策略，研发预防性的药物及化合物对于阻止新冠病毒的感染具有重要意义。
[0003]目前尚无专门用于预防和治疗新冠病毒的药物，但是肽类化合物抑制SARS
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2突刺蛋白和人类ACE2受体之间相互作用的效果已经有所报道，如申请公开号为CN 111825750A的中国专利申请在针对RBD的氨基酸结构设计了一系列蛋白多肽的基础上对该类多肽的氨基酸结构进行了修饰，并且通过分子、细胞及动物水平检验了这类肽对RBD与ACE2的结合具有阻断作用；授权公告号为CN 111349150B的中国专利根据新型冠状病毒S蛋白的HR2区设计了一种特异性结合的多肽，可以阻挡病毒与细胞的融合，可以有效的阻止病毒的感染；授权公告号为CN 112079901B的中国专利根据新型冠状病毒病毒S蛋白RBD区域的结构，合成了一类拮抗多肽，能够与RBD竞争性的与受体ACE2结合，从而阻止了新冠病毒进入细胞，对肾脏上皮细胞起到了保护作用。但是上述合成的肽类化合物仍然存在工作量大、数量少、链长太长、对人体的吸收利用率不高的问题。

技术实现思路

[0004]针对上述不问题，本专利技术公开了一种抑制新型冠状病毒刺突蛋白与ACE2结合的化合物，其具有来源广泛、合成技术成熟、易于人体吸收并且没有毒副作用的优点，对于制备治疗或预防冠状病毒感染药物具有重意义。
[0005]本专利技术是采用如下技术方案实现的：一种抑制新型冠状病毒刺突蛋白与ACE2结合的化合物，所述化合物为化合物A或化合物B，并且所述化合物A抑制ACE2的IC
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值小于50uM，所述化合物B抑制ACE2的IC
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值小于1uM；所述化合物A为二肽或三肽，并且所述化合物A的C端存在疏水性氨基酸残基，所述疏水性氨基酸残基包括脯氨酸（Pro）、酪氨酸（Tyr）、苯丙氨酸（Phe）和色氨酸（Trp）中任意一种的残基；所述化合物B为含有化合物A结构的普利类药物，所述普利类药物包括但不限于卡托普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利、培哚普利、贝那普利、依普利酮。
[0006]本专利技术利用所述化合物与新冠病毒S蛋白的RBD区域结合（RBD是新型冠状病毒S蛋白受体的结合区域），从而竞争性的阻断RBD区域与ACE2受体结合，同时还能促使结合在RBD区域的S蛋白
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ACE2复合物的解离，进而对人体形成一个防御保护区，在细胞水平上可有效抑制新型冠状病毒SARS
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2入侵，从而降低SARS
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2感染的风险，对于预防新型冠状病毒SARS
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2具有积极的作用；由于血管紧张素转换酶ACE1的结构与新型冠状病毒S蛋白受体ACE2结构具有近70%同源性，所以本专利技术所述化合物也能够结合在血管紧张素转换酶ACE1活性位点或活性位点附近从而抑制其活性，起到降低血压的作用。
[0007]进一步的，所述疏水性氨基酸残基优选脯氨酸残基。
[0008]进一步的，所述化合物A为食源蛋白中乳源蛋白、鱼类（包括海水鱼和淡水鱼）及其他动植物蛋白经蛋白酶解或微生物发酵的产物。
[0009]上述抑制新型冠状病毒刺突蛋白与ACE2结合的化合物的应用，将所述化合物A或化合物B用于制备预防或治疗新型冠状病毒肺炎、高血压的药物或功能食品。
[0010]进一步的，所述预防或治疗新型冠状病毒肺炎、高血压的药物为口服的喷剂、胶囊、片剂以及非口服的鼻腔喷剂中的任意一种。
[0011]本技术方案与现有技术相比较具有以下有益效果：本专利技术所述化合物抑制ACE2的IC
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值可以达到50uM以下，其一类为从海洋生物、鸡蛋、牛奶等物质中提取得到的二肽或三肽，另一类含有该二肽或三肽结构的普利类药物，所述二肽和三肽均属于食源蛋白提取物，具有来源广泛、合成技术成熟、易于人体吸收并且没有毒副作用的优点，同时所述化合物的肽链长度小，提取或制备的工艺简单，操作方便，对于制备治疗或预防冠状病毒感染以及缓解高血压的药物或功能食品具有重意义。
附图说明
[0012]图1是实施例1的步骤（1）中添加有CAP时，使用分子固化仪检测结果的示意图，其中曲线1表示未添加CAP的对照组溶液，曲线2表示CAP添加量为100nM的实验组溶液。
[0013]图2是实施例1的步骤（1）中添加有IPP时，使用分子固化仪检测结果的示意图，其中曲线1表示未添加IPP的对照组溶液，曲线2表示IPP添加量为100nM的实验组溶液。
[0014]图3是实施例1的步骤（2）中，使用分子相互作用仪测定的CAP抑制ACE2一半活性的浓度（IC
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）的示意图。
[0015]图4是实施例1的步骤（2）中，使用分子相互作用仪测定的IPP抑制ACE2一半活性的浓度（IC
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）的示意图。
[0016]图5是实施例1的步骤（3）中未添加CAP或IPP时，使用等温滴定量热仪测定结果的示意图。
[0017]图6是实施例1的步骤（3）中添加有CAP时，使用等温滴定量热仪测定结果的示意图。
[0018]图7是实施例1的步骤（3）中添加有IPP时，使用等温滴定量热仪测定结果的示意图。
[0019]图8是实施例1的步骤（4）中通过Vakser Lab模拟了RBD与ACE2的结合的示意图。
[0020]图9是实施例1的步骤（4）中通过Vakser Lab模拟了IPP与ACE2复合后再与RBD结合的示意图。
[0021]图10是实施例1的步骤（4）中通过Vakser Lab模拟了CAP与ACE2复合后再与RBD结合的示意图。
[0022]图11是实施例1的步骤（4）中通过分子对接模拟了CAP与ACE2结合的示意图。
[0023]图12是实施例1的步骤（4）中通过分子对接模拟了IPP与ACE2结合的示意图。
[0024]图13是实施例1的步骤（4）中通过分子对接模拟了CAP与RBD结合的示意图。
[0025]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制新型冠状病毒刺突蛋白与ACE2结合的化合物，其特征在于：所述化合物为化合物A或化合物B，并且并且所述化合物A抑制ACE2的IC
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值小于50uM，所述化合物B抑制ACE2的IC
50
值小于1uM；所述化合物A为二肽或三肽，并且所述化合物A的C端存在疏水性氨基酸残基，所述疏水性氨基酸残基包括脯氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸中任意一种的残基；所述化合物B为含有化合物A结构的普利类药物，所述普利类药物包括但不限于卡托普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利、培哚普利、贝那普利、依普利酮。2.根据权利要求1所述抑制新型冠状病毒刺突蛋白与ACE2结合的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖丹葵，周倩，刘海波，温晓青，兰雄雕，冯学珍，孙建华，孙丽霞，童张法，徐永芳，
申请(专利权)人：广西大学，
类型：发明
国别省市：