一种嵌合分子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种嵌合分子及其制备方法，及其在治疗癌症中的应用，具体涉及对PARP

【技术实现步骤摘要】
一种嵌合分子及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及癌症药物领域，公开了一种嵌合分子及其制备方法，以及化合物及其药用组合物在治疗癌症中的应用。具体涉及一种对PARP
‑
1靶点有抑制作用的嵌合分子。

技术介绍

[0002]调控蛋白表达水平有三个基本层次：第一种为DNA水平，通过knock
‑
out基因敲除，使得表达目标蛋白的DNA失活；第二种为mRNA水平,通过目标蛋白的mRNA结合失活，而抑制蛋白的表达；第三种为蛋白质水平，通过对靶蛋白的修饰，如甲基化等，调控其活性。本专利技术涉及的嵌合分子是基于蛋白水平，通过调节靶蛋白的降解，用于治疗疾病。
[0003]PARP
‑
1嵌合分子是双功能分子，由E3泛素连接酶识别基团、靶蛋白(PARP
‑
1)识别基团、连接基团构成；其中E3泛素连接酶(其中数百种在人类中已知)赋予底物对于泛素化的特异性，并且由于其对于某些蛋白质底物的特异性，比通用蛋白酶体抑制剂更吸引人。现有技术已知具有治疗潜力的E3连接酶是冯希佩尔
‑
林道(von Hippel
‑
Lindau，VHL)肿瘤抑制因子。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP
‑
ribose)polymerases，PARP]是一类广泛存在于真核细胞中的核酶，具有介导DNA修复以及维持基因组功能完整性等功能。迄今研究发现，PARP酶家族至少有18个成员，PARP
‑
1在各亚型中含量最高，它在细胞内ADP
‑
核糖基化过程中发挥着90％以上的作用，并且在真核生物中具有高度进化保守性，对其研究也最为深入。PARP
‑
1通过介导腺苷二磷酸核糖(ADP
‑
核糖)聚合，并将其从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)转移到受体蛋白，参与单链损伤DNA的碱基切除修复通路。为维持正常生理功能，细胞必须有多种DNA损伤发现和修复机制，使受损的DNA得到及时精确的修复。现在很多抗癌药物都是通过损伤肿瘤细胞的DNA达到杀灭肿瘤的目的。但肿瘤细胞能够激活自身DNA损伤修复体系进行修复，从而对此类抗癌疗法产生耐性。因此，肿瘤治疗的一个重要途径是阻断DNA修复通路。PARP
‑
1已成为有效的抗肿瘤靶点。嵌合分子的目标是为了通过PARP
‑
1识别基团，特别是PARP
‑
1抑制剂与靶蛋白PARP
‑
1结合，E3泛素连接酶识别基团导致靶蛋白泛素化，最终使靶蛋白被蛋白酶体降解。
[0004]从基因水平的功能基因的敲除，再到mRNA水平的干扰，有很多手段来研究蛋白表达和调控，嵌合分子能在不影响DNA及mRNA的表达的情况下，在蛋白水平上直接调控蛋白表达，能够避免基因和RNA层面所不可预知的影响，同时嵌合分子靶向降解蛋白，在抗肿瘤效果优于PARP
‑
1抑制剂，有可能研制成药物，成为新的治疗方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一些新嵌合分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药。这些化合物有诱导PARP
‑
1降解的功能，可用于制备新型抗肿瘤药物。所述肿瘤可以是但不限于多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。本专利技术的目的还在于提供一种合成新嵌合分子的制备方法。本专利技术的
另一目的在于提供一种含有新嵌合分子的药物制剂。
[0006]本专利技术首先提供了如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0007]A
‑
L
‑
B(I)
[0008]其中：
[0009]L是连接基团，A和B上的一个原子被连接基团L的一端所取代；
[0010]A如式II所示：
[0011][0012]B如式III所示：
[0013][0014]其中：
[0015](R)
n
中R是卤素或C1
‑
C8烷基，n选自0
‑
3的整数；
[0016]R1是氢或C1
‑
C8烷基；
[0017]R2是氢或C1
‑
C8烷基；
[0018]R3选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基或卤代甲基中的一种；
[0019]R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基中的一种；
[0020]R5选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基中的一种；
[0021]R6选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基或卤代甲基中的一种；
[0022]R7选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基或卤代甲基中的一种；
[0023]上文所述C1
‑
C8烷基是指具有1
‑
8个碳的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；所述卤素是指氟、氯、溴或碘，优选是氟。
[0024]所述的L是连接基团，选自非线性链、脂肪族链、芳香链、杂芳环结构链，通过共价键与A和B相连，部分连接基团结构如下通式所示：n任选自0
‑
10的整数，
[0025][0026]进一步地，所述化合物为如式IV所示的化合物：
[0027][0028]或其药学上可接受的盐；
[0029]其中：
[0030](R)
n
中R是卤素或C1
‑
C5烷基，优选是卤素，n选自0
‑
3的整数；
[0031]R1是氢或C1
‑
C5烷基，优选是氢；
[0032]R2是氢或C1
‑
C5烷基，优选是氢；
[0033]L为选自以下结构中的任意一种：n任选自0
‑
10的整数，
[0034][0035]所述卤素是指氟、氯、溴或碘。
[0036]所述C1
‑
C5烷基是指具有1
‑
5个碳的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
[0037]进一步地，所述化合物为如式VI所示的化合物：
[0038][0039]或其药学上可接受的盐；
[0040]其中：
[0041]L为选自以下结构中的任意一种：n任选自0
‑
10的整数，
[0042][0043]进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
[0044][0045][0046]或其药学上可接受的盐。
[0047]本专利技术还提供了该化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或/和治疗癌症的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：A
‑
L
‑
B
ꢀꢀꢀ
(I)其中：L是连接基团；A如式(II)所示：B如式(III)所示：其中：(R)
n
中R是卤素或C1
‑
C8烷基，n选自0
‑
2的整数；R1是氢或C1
‑
C8烷基；R2是氢或C1
‑
C8烷基；R3选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基或卤代甲基中的一种；R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基中的一种；R5选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基中的一种；R6选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基或卤代甲基中的一种；R7选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基或卤代甲基中的一种；所述的L选自非线性链、脂肪族链、芳香链、杂芳环结构链，通过共价键与A和B相连。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述L选自如下通式：n选自0
‑
10的整数，
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述C1
‑
C8烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基；和/或所述卤素选自氟、氯、溴或碘。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物结构如式(IV)所示：或其药学上可接受的盐；其中：(R)
n
中R是卤素或C1
‑
C5烷基,优选是卤素，n选自0
‑
2的整数；R1是氢或C1
‑
C5烷基，优选是氢；R2是氢或...

【专利技术属性】
技术研发人员：张智敏，吴沣，俞哲健，叶凯，靳浩，夏雯蓉，刘东舟，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：