一种类蛇毒三肽的液相片段合成方法技术

技术编号:33200222 阅读:27 留言:0更新日期:2022-04-24 00:35
本发明专利技术公开了一种类蛇毒三肽的液相片段合成方法,包括:合成化合物Z

【技术实现步骤摘要】
一种类蛇毒三肽的液相片段合成方法


[0001]本专利技术属于多肽合成
,具体涉及一种类蛇毒三肽的液相片段合成方法。

技术介绍

[0002]类蛇毒三肽(H

β

Ala

Pro

DAB

NH

Bzl)是一种模拟蛇毒毒素Waglerin I活性的三肽,Waglerin I发现于Temple Viper毒蛇的毒液,已被证明可抑制乙酰胆碱与乙酰胆碱受体的结合,从而抑制肌肉运动。类蛇毒肽是DSM荷兰皇家帝斯曼集团全资子公司PENTAPHARM开发,其化学结构与毒蛇血清相似,具有抑制神经肌肉收缩,抚平肌肤皱纹的功能。应用于化妆品中,类蛇毒肽在减少动力性皱纹方面的功效是类肉毒杆菌的5倍,具有优秀的光滑肌肤、迅速祛皱的性能,分子结构如下所示:
[0003][0004]目前,合成类蛇毒肽的方法主要有以下几种
[0005](1)液相逐个缩合:如专利CN 107936108 A,该方案以甲酯保护的氨基酸为原料,逐个缩合,最后进行C端修饰苄胺。该方法不断偶联、水解脱保护,步骤繁琐,偶联到后面工艺收率和纯度较低;此外,该方法用到了两次水解反应,Pro

OMe和Dab

OMe的水解,容易发生消旋;另外,所用原料均需要采用甲酯保护的氨基酸,成本较高。
[0006](2)固液相结合方式:该类方法一般先采用2

CTC Resin固相合成全保护肽Boc

β

Ala

Pro

DAB(Boc)

OH或Fmoc

β

Ala

Pro

DAB(Boc)

OH,再在液相环境下与苄胺缩合(如专利CN 103570804 B)。该工艺粗肽纯度较高,但是使用2

CTC Resin价格较高,而且氨基酸投料倍数基本都是大大过量,成本高,另外,固相合成在规模上也受限。
[0007](3)液相片段合成:如专利CN 107857797 A,该方法是合成片段H

Pro

DAB(Boc)

NH

Bzl,然后再与Boc

β

Ala

OH反应得到全保护肽。该片段合成策略简便易行,但使用的原料H

Dab(Boc)

OH价格较贵;另外,在Fmoc

Pro

Dab(Boc)

OH与苄胺偶联过程中,因Dab(Boc)主链氨基酸并非是氧羰基类保护基,在缩合反应中,容易产生Dab的消旋,对产品质量有较大影响。

技术实现思路

[0008]针对现有技术的不足,本专利技术的目的在于提供一种类蛇毒三肽的液相片段合成方法。
[0009]本专利技术提供一种类蛇毒三肽的液相片段合成方法,包括如下步骤:
[0010]合成化合物Z

β

Ala

Pro

OH;
[0011]合成化合物Fmoc

DAB(Z)

NHBzl;
[0012]脱除化合物Fmoc

DAB(Z)

NHBzl的Fmoc保护基,得到化合物NH2‑
DAB(Z)

NHBzl;
[0013]以化合物Z

β

Ala

Pro

OH和NH2‑
DAB(Z)

NHBzl原料,合成化合物Z

β

Ala

Pro

DAB(Z)

NHBzl;
[0014]脱除化合物Z

β

Ala

Pro

DAB(Z)

NHBzl的Z保护基,得到化合物H

β

Ala

Pro

DAB

NHBzl
·
2HBr;
[0015]对H

β

Ala

Pro

DAB

NHBzl
·
2HBr进行纯化转盐,得到H

β

Ala

Pro

DAB

NHBzl。
[0016]进一步地,所述化合物Z

β

Ala

Pro

OH的合成方法为:以化合物Z

β

Ala

OH和HONb或Z

β

Ala

OH和HOSu为原料,在非质子性溶剂中,在缩合剂作用下进行活化反应,得到中间体Z

β

Ala

ONb或Z

β

Ala

OSu;在碱的作用下,中间体与H

Pro

OH进行偶联反应,得到化合物Z

β

Ala

Pro

OH。
[0017]优选地,所述化合物Z

β

Ala

Pro

OH的合成方法中:
[0018]所述Z

β

Ala

OH和HONb的摩尔比均为1:1.0~1.2;
[0019]所述Z

β

Ala

OH和HOSu的摩尔比为1:1.0~1.2;
[0020]优选地,所述非质子性溶剂为N,N

二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二恶烷、二甲基亚砜、乙腈、四氯化碳、甲苯、氯仿或二氯甲烷;
[0021]优选地,所述非质子性溶剂为自N,N

二甲基甲酰胺;
[0022]优选地,所述缩合剂为EDC
·
HCl、DCC或DIC;
[0023]优选地,所述缩合剂为EDC
·
HCl;...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种类蛇毒三肽的液相片段合成方法,其特征在于,包括如下步骤:合成化合物Z

β

Ala

Pro

OH;合成化合物Fmoc

DAB(Z)

NHBzl;脱除化合物Fmoc

DAB(Z)

NHBzl的Fmoc保护基,得到化合物NH2‑
DAB(Z)

NHBzl;以化合物Z

β

Ala

Pro

OH和NH2‑
DAB(Z)

NHBzl原料,合成化合物Z

β

Ala

Pro

DAB(Z)

NHBzl;脱除化合物Z

β

Ala

Pro

DAB(Z)

NHBzl的Z保护基,得到化合物H

β

Ala

Pro

DAB

NHBzl
·
2HBr;对H

β

Ala

Pro

DAB

NHBzl
·
2HBr进行纯化转盐,得到H

β

Ala

Pro

DAB

NHBzl。2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述化合物Z

β

Ala

Pro

OH的合成方法为:以化合物Z

β

Ala

OH和HONb或Z

β

Ala

OH和HOSu为原料,在非质子性溶剂中,在缩合剂作用下进行活化反应,得到中间体Z

β

Ala

ONb或Z

β

Ala

OSu;在碱的作用下,中间体与H

Pro

OH进行偶联反应,得到化合物Z

β

Ala

Pro

OH。3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述化合物Z

β

Ala

Pro

OH的合成方法中:所述Z

β

Ala

OH和HONb的摩尔比均为1:1.0~1.2;所述Z

β

Ala

OH和HOSu的摩尔比为1:1.0~1.2;优选地,所述非质子性溶剂为N,N

二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二恶烷、二甲基亚砜、乙腈、四氯化碳、甲苯、氯仿或二氯甲烷;优选地,所述非质子性溶剂为自N,N

二甲基甲酰胺;优选地,所述缩合剂为EDC
·
HCl、DCC或DIC;优选地,所述缩合剂为EDC
·
HCl;优选地,所述活化反应的反应温度为室温,反应时间为2~4h;优选地,所述Z

β

Ala

ONb或Z

β

Ala

OSu和H

Pro

OH的摩尔比为1:1.0~1.2;优选地,所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、N

甲基吗啡、DIPEA或2,4,6

三甲基吡啶;优选地,所述碱为碳酸氢钠;优选地,所述偶联反应的反应温度为室温,反应时间为2~4h。4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述化合物Fmoc

DAB(Z)

NHBzl的合成方法为:以化合物Fmoc

DAB(Z)

OH和苄胺为原料,在非质子性溶剂中,在偶联剂的作用下进行偶联反应,得到Fmoc

DAB(Z)

NHBzl。5.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于,所述化合物Fmoc

DAB(Z)

NHBzl的合成方法中...

【专利技术属性】
技术研发人员:陈浩明胡峰俞金钊袁慧星尹传龙唐洋明余品香
申请(专利权)人:深圳翰宇药业股份有限公司
类型:发明
国别省市:

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1