两性霉素B亲水性多肽衍生物及其应用制造技术

技术编号:32552369 阅读:32 留言:0更新日期:2022-03-05 11:52
本发明专利技术提供了一种两性霉素B亲水性多肽衍生物的及其应用。具体地,本发明专利技术提供了式I的两性霉素B亲水性多肽衍生物,具有由天然氨基酸组成的亲水性肽链,与两性霉素B相比,具有更高的水溶性和更低的毒性,从而更容易成药,且更安全。安全。

【技术实现步骤摘要】
两性霉素B亲水性多肽衍生物及其应用


[0001]本专利技术涉及医药领域,具体涉及一类两性霉素B亲水性多肽衍生物的及其应用。

技术介绍

[0002]近年来,系统性真菌感染引起越来越多的健康问题,导致全世界每年160万人死亡,其中30

40%是念珠菌感染,20

30%是散播性隐球菌感染。这些感染在免疫功能紊乱的病人中十分常见,尤其是经历抗癌化疗、器官移植、长期使用激素或感染艾滋病的人。现存的抗真菌药物种类很少,并有许多不足,包括抗真菌效果弱、抗真菌谱窄、较强的毒副作用和药物

药物相互作用等,这些缺点严重限制了抗真菌药物的使用。
[0003]两性霉素B(AmB)是从结节链霉菌(Streptomyces nodosus)中分离提取得到的一种多烯大环内酯类抗真菌药物。自1955年至今,AmB一直被广泛用于系统性真菌感染的治疗,被认为是抗真菌药物的“金标准”。然而,AmB具有诸多缺点,包括不溶于水、结构不稳定和容易形成聚集体。更为严重的是AmB有很强的毒副作用,尤其是肾毒性,极大限制了其使用剂量,因此系统性真菌感染的死亡率仍然接近50%。
[0004]因此,本领域急需提供更多易于成药、毒副作用小的抗真菌化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种两性霉素B亲水性多肽衍生物及其应用。本专利技术将亲水性多肽与AmB共价接枝,获得AmB衍生物,克服AmB溶解性差和较大毒副作用等缺点,实现更高的水溶性和更好的抗真菌选择性。/>[0006]本专利技术第一方面,提供了一种式Ⅰ化合物、或其药学上可接受的盐:
[0007][0008]其中,R1和R2选自下组:
[0009]1)R1和R2都包含亲水性多肽;或
[0010]2)R1包含亲水性多肽,R2为H;或
[0011]3)R2包含亲水性多肽,R1为

OH、C1

4烷氧基、C2

4烯基氧基、C1

4炔基氧基或苯氧基;
[0012]当R1包含亲水性多肽时,所述亲水性多肽的N端与相连的C=O通过形成酰胺键直
接相连,或所述亲水性多肽通过连接基团与式I的其他部分相连;
[0013]当R2包含亲水性多肽时,所述亲水性多肽的C端与相连的

NH

通过形成酰胺键直接相连,或所述亲水性多肽通过连接基团与式I的其他部分相连;
[0014]所述亲水性多肽各自独立地为由1

20个独立地选自下组的氨基酸形成的肽链:甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸;且所述亲水性多肽中,丝氨酸占氨基酸总数的40

100%。
[0015]在另一优选例中,所述连接基团独立地选自下组:

C1‑
C5烷基的酰胺基团、半胱氨酸

马来酰亚胺基

C1‑
C5烷基、叠氮

炔基

C1‑
C5烷基、醛基

氨基

C1‑
C5烷基。
[0016]在另一优选例中,所述亲水性多肽中,丝氨酸占氨基酸总数的50

100%、80

100%,如60%、70%、80%、90%或100%。
[0017]在另一优选例中,所述亲水性多肽中每个氨基酸独立地为L构型或D构型。
[0018]在另一优选例中,所述亲水性多肽具有与羧基反应的

NH2端基。
[0019]在另一优选例中,所述化合物具有式Ia结构:
[0020][0021]其中,n为1

20的正整数。
[0022]在另一优选例中,所述化合物具有式Ib结构:
[0023][0024]其中,n为1

20的正整数。
[0025]在另一优选例中,所述亲水性多肽包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个(即n)氨基酸,优选,2

12个,较佳地,3

8个,更佳地,3

6。
[0026]本专利技术第二方面,提供了一种药物组合物,包括:
[0027](a)活性成分,所述活性成分为如权利要求1所述的式I化合物,或其药学上可接受的盐;
[0028](b)药学上可接受的载体。
[0029]在另一优选例中,所述药物组合物的剂型选自下组:液体制剂(如溶液、乳液、悬浮液)、固体制剂(如冻干制剂)。
[0030]在另一优选例中,所述剂型选自下组:注射剂、粉针剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆、口服液、膏剂、酊剂、贴剂,较佳地,所述剂型为注射剂。
[0031]本专利技术第三方面,提供了如本专利技术第一方面所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐,或如本专利技术第二方面所述的药物组合物的用途,用于制备抗真菌的药物。
[0032]在另一优选例中,所述真菌选自下组:新型隐球菌(C.neoformans)、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属、念珠菌属(如白色念珠菌(C.albicans)),或其组合。
[0033]在另一优选例中,所述药物用于预防和/或治疗系统性真菌感染。
[0034]在另一优选例中,所述真菌为耐两性霉素B的真菌。在另一优选例中,所述药物的剂型选自下组:液体制剂(如溶液、乳液、悬浮液)、固体制剂(如冻干制剂)。
[0035]在另一优选例中,所述剂型选自下组:注射剂、粉针剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆、口服液、酊剂、膏剂、贴剂,较佳地,所述剂型为注射剂。
[0036]本专利技术第三方面,提供了一种杀菌的方法,包括步骤:将有效量的如权利要求1的所述化合物,或其药学上可接受的盐,或包含其的药物组合物与真菌接触,从而杀死所述真菌。
[0037]在另一优选例中,所述真菌选自下组:新型隐球菌(C.neoformans)、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属、念珠菌属(如白色念珠菌(C.albicans)),或其组合。
[0038]在另一优选例中,所述真菌为环境或产品中存在的真菌。
[0039]在另一优选例中,所述方法为体外非治疗性的。
[0040]应理解,在本专利技术范围内中,本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
[0041]图1为实施例1的AmB

Mal的核磁共振氢谱。
[0042]图2AmB(a)和缀合物(b)的溶血率。
[0043]图3AmB(a)和缀合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ化合物、或其药学上可接受的盐:其中,R1和R2选自下组:1)R1和R2都包含亲水性多肽;或2)R1包含亲水性多肽,R2为H;或3)R2包含亲水性多肽,R1为

OH、C1

4烷氧基、C2

4烯基氧基、C1

4炔基氧基或苯氧基;当R1包含亲水性多肽时,所述亲水性多肽的N端与相连的C=O通过形成酰胺键直接相连,或所述亲水性多肽通过连接基团与式I的其他部分相连;当R2包含亲水性多肽时,所述亲水性多肽的C端与相连的

NH

通过形成酰胺键直接相连,或所述亲水性多肽通过连接基团与式I的其他部分相连;所述亲水性多肽各自独立地为由1

20个独立地选自下组的氨基酸形成的肽链:甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸;且所述亲水性多肽中,丝氨酸占氨基酸总数的40

100%。2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述连接基团独立地选自下组:

C1‑
C5烷基的酰胺基团、半胱氨酸

马来酰亚胺基

C1‑
C5烷基、叠氮

炔基

C1‑
C5烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘润辉张东辉
申请(专利权)人:华东理工大学
类型:发明
国别省市:

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1