两性霉素B亲水性多肽衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种两性霉素B亲水性多肽衍生物的及其应用。具体地，本发明专利技术提供了式I的两性霉素B亲水性多肽衍生物，具有由天然氨基酸组成的亲水性肽链，与两性霉素B相比，具有更高的水溶性和更低的毒性，从而更容易成药，且更安全。安全。

【技术实现步骤摘要】
两性霉素B亲水性多肽衍生物及其应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一类两性霉素B亲水性多肽衍生物的及其应用。

技术介绍

[0002]近年来，系统性真菌感染引起越来越多的健康问题，导致全世界每年160万人死亡，其中30
‑
40％是念珠菌感染，20
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30％是散播性隐球菌感染。这些感染在免疫功能紊乱的病人中十分常见，尤其是经历抗癌化疗、器官移植、长期使用激素或感染艾滋病的人。现存的抗真菌药物种类很少，并有许多不足，包括抗真菌效果弱、抗真菌谱窄、较强的毒副作用和药物
‑
药物相互作用等，这些缺点严重限制了抗真菌药物的使用。
[0003]两性霉素B(AmB)是从结节链霉菌(Streptomyces nodosus)中分离提取得到的一种多烯大环内酯类抗真菌药物。自1955年至今，AmB一直被广泛用于系统性真菌感染的治疗，被认为是抗真菌药物的“金标准”。然而，AmB具有诸多缺点，包括不溶于水、结构不稳定和容易形成聚集体。更为严重的是AmB有很强的毒副作用，尤其是肾毒性，极大限制了其使用剂量，因此系统性真菌感染的死亡率仍然接近50％。
[0004]因此，本领域急需提供更多易于成药、毒副作用小的抗真菌化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种两性霉素B亲水性多肽衍生物及其应用。本专利技术将亲水性多肽与AmB共价接枝，获得AmB衍生物，克服AmB溶解性差和较大毒副作用等缺点，实现更高的水溶性和更好的抗真菌选择性。/>[0006]本专利技术第一方面，提供了一种式Ⅰ化合物、或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，R1和R2选自下组：
[0009]1)R1和R2都包含亲水性多肽；或
[0010]2)R1包含亲水性多肽，R2为H；或
[0011]3)R2包含亲水性多肽，R1为
‑
OH、C1
‑
4烷氧基、C2
‑
4烯基氧基、C1
‑
4炔基氧基或苯氧基；
[0012]当R1包含亲水性多肽时，所述亲水性多肽的N端与相连的C＝O通过形成酰胺键直
接相连，或所述亲水性多肽通过连接基团与式I的其他部分相连；
[0013]当R2包含亲水性多肽时，所述亲水性多肽的C端与相连的
‑
NH
‑
通过形成酰胺键直接相连，或所述亲水性多肽通过连接基团与式I的其他部分相连；
[0014]所述亲水性多肽各自独立地为由1
‑
20个独立地选自下组的氨基酸形成的肽链：甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；且所述亲水性多肽中，丝氨酸占氨基酸总数的40
‑
100％。
[0015]在另一优选例中，所述连接基团独立地选自下组：
‑
C1‑
C5烷基的酰胺基团、半胱氨酸
‑
马来酰亚胺基
‑
C1‑
C5烷基、叠氮
‑
炔基
‑
C1‑
C5烷基、醛基
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氨基
‑
C1‑
C5烷基。
[0016]在另一优选例中，所述亲水性多肽中，丝氨酸占氨基酸总数的50
‑
100％、80
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100％，如60％、70％、80％、90％或100％。
[0017]在另一优选例中，所述亲水性多肽中每个氨基酸独立地为L构型或D构型。
[0018]在另一优选例中，所述亲水性多肽具有与羧基反应的
‑
NH2端基。
[0019]在另一优选例中，所述化合物具有式Ia结构：
[0020][0021]其中，n为1
‑
20的正整数。
[0022]在另一优选例中，所述化合物具有式Ib结构：
[0023][0024]其中，n为1
‑
20的正整数。
[0025]在另一优选例中，所述亲水性多肽包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个(即n)氨基酸，优选，2
‑
12个，较佳地，3
‑
8个，更佳地，3
‑
6。
[0026]本专利技术第二方面，提供了一种药物组合物，包括：
[0027](a)活性成分，所述活性成分为如权利要求1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐；
[0028](b)药学上可接受的载体。
[0029]在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：液体制剂(如溶液、乳液、悬浮液)、固体制剂(如冻干制剂)。
[0030]在另一优选例中，所述剂型选自下组：注射剂、粉针剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆、口服液、膏剂、酊剂、贴剂，较佳地，所述剂型为注射剂。
[0031]本专利技术第三方面，提供了如本专利技术第一方面所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，或如本专利技术第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备抗真菌的药物。
[0032]在另一优选例中，所述真菌选自下组：新型隐球菌(C.neoformans)、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属、念珠菌属(如白色念珠菌(C.albicans))，或其组合。
[0033]在另一优选例中，所述药物用于预防和/或治疗系统性真菌感染。
[0034]在另一优选例中，所述真菌为耐两性霉素B的真菌。在另一优选例中，所述药物的剂型选自下组：液体制剂(如溶液、乳液、悬浮液)、固体制剂(如冻干制剂)。
[0035]在另一优选例中，所述剂型选自下组：注射剂、粉针剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆、口服液、酊剂、膏剂、贴剂，较佳地，所述剂型为注射剂。
[0036]本专利技术第三方面，提供了一种杀菌的方法，包括步骤：将有效量的如权利要求1的所述化合物，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物与真菌接触，从而杀死所述真菌。
[0037]在另一优选例中，所述真菌选自下组：新型隐球菌(C.neoformans)、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属、念珠菌属(如白色念珠菌(C.albicans))，或其组合。
[0038]在另一优选例中，所述真菌为环境或产品中存在的真菌。
[0039]在另一优选例中，所述方法为体外非治疗性的。
[0040]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0041]图1为实施例1的AmB
‑
Mal的核磁共振氢谱。
[0042]图2AmB(a)和缀合物(b)的溶血率。
[0043]图3AmB(a)和缀合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ化合物、或其药学上可接受的盐：其中，R1和R2选自下组：1)R1和R2都包含亲水性多肽；或2)R1包含亲水性多肽，R2为H；或3)R2包含亲水性多肽，R1为
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OH、C1
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4烷氧基、C2
‑
4烯基氧基、C1
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4炔基氧基或苯氧基；当R1包含亲水性多肽时，所述亲水性多肽的N端与相连的C＝O通过形成酰胺键直接相连，或所述亲水性多肽通过连接基团与式I的其他部分相连；当R2包含亲水性多肽时，所述亲水性多肽的C端与相连的
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NH
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通过形成酰胺键直接相连，或所述亲水性多肽通过连接基团与式I的其他部分相连；所述亲水性多肽各自独立地为由1
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20个独立地选自下组的氨基酸形成的肽链：甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；且所述亲水性多肽中，丝氨酸占氨基酸总数的40
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100％。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述连接基团独立地选自下组：
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C1‑
C5烷基的酰胺基团、半胱氨酸
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马来酰亚胺基
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C1‑
C5烷基、叠氮
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炔基
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C1‑
C5烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘润辉，张东辉，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：