用于在低蛋白浓度下使蛋白损失最小化的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于在低蛋白浓度下使蛋白损失(例如，由于吸附到固体表面)最小化的组合物和方法。本文披露的发明专利技术总体上涉及包含蛋白的组合物、特别是包含低蛋白浓度的治疗性蛋白的药物组合物的领域。本文披露的发明专利技术还涉及向有需要的受试者施用该组合物的方法。需要的受试者施用该组合物的方法。需要的受试者施用该组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在低蛋白浓度下使蛋白损失最小化的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年10月25日提交的美国临时申请号62/926,089的权益，该临时申请通过援引以其全文并入本文。
[0003]以ASCII文本文件提交序列表
[0004]以下以ASCII文本文件提交的内容通过援引以其全文并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：A
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2429
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WO
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PCT_ST25，创建日期：2020年10月23日，大小：451,608字节)。


[0005]本文披露的专利技术总体上涉及包含蛋白的组合物、特别是包含低蛋白浓度的治疗性蛋白的药物组合物的领域。本文披露的专利技术还涉及向有需要的受试者施用该组合物的方法。

技术介绍

[0006]治疗性蛋白是用于治疗患者的一类重要疗法。蛋白分子具有表面活性，可能会吸附到固体表面。药物组合物中的治疗性蛋白可被吸附到蛋白所接触的固体表面(例如，容纳药物组合物的容器的表面)，这可能导致在储存和使用期间蛋白损失。通常，这些组合物中治疗性蛋白的浓度较高(例如，1mg/mL或更高)，以使蛋白吸附到固体表面不会导致可用于向患者施用的药物量不足。然而，当组合物中蛋白的浓度较低时(例如，低于0.1mg/mL，诸如当在向患者施用之前稀释组合物时)，蛋白损失的风险可能更明显，这可能导致可用于患者施用的药物量不足。
[0007]表面活性剂通常用于包含治疗性蛋白的药物组合物中，例如以防止蛋白聚集和稳定蛋白。尚不清楚当蛋白在药物组合物中以低浓度(例如，0.1mg/mL或更低)存在时，表面活性剂是否可以用于有效防止由于表面吸附而引起的蛋白损失。
[0008]需要最小化由于吸附到固体表面而引起的蛋白损失的蛋白组合物和方法，特别是当组合物包含低蛋白浓度的蛋白时。

技术实现思路

[0009]本文披露了包含低蛋白浓度的蛋白的组合物以及向有需要的受试者施用这些组合物的方法。本文披露的组合物和方法具有最小化或消除由于蛋白吸附到固体表面而引起的蛋白损失的优点，并确保向患者准确给药治疗性蛋白。
[0010]在某些实施例中，本文披露了一种包含蛋白和表面活性剂的水性组合物，其中蛋白以介于约0.001μg/ml与约100μg/ml之间的浓度存在于组合物中，并且表面活性剂以表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)的至少约0.25倍的浓度存在于组合物中。
[0011]在某些实施例中，蛋白是双特异性抗体构建体，该双特异性抗体构建体包含与靶细胞表面抗原结合的第一结合结构域、与T细胞表面上的人CD3结合的第二结合结构域，以
及任选地按氨基到羧基的顺序包含铰链
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CH2结构域
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CH3结构域
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接头
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铰链
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CH2结构域
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CH3结构域的第三结构域。在某些实施例中，第二结合结构域包含具有SEQ ID NO:201的序列的多肽。在某些实施例中，双特异性抗体构建体以介于约0.001μg/ml与约50μg/ml之间、或介于约0.01μg/ml至约50μg/ml、或0.1μg/ml至约50μg/ml、或0.1μg/ml至约10μg/ml、或1μg/ml至约10μg/ml之间的浓度存在。
[0012]在某些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯、泊洛沙姆或曲拉通(triton)x
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100。在某些实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20或曲拉通X
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100。在某些实施例中，表面活性剂是泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。在某些实施例中，表面活性剂以介于表面活性剂的CMC的约0.25倍与约20倍之间、或介于CMC的约0.25倍与约10倍之间的浓度存在。
[0013]在某些实施例中，其中组合物进一步包含盐、氨基酸、糖类或糖类衍生物或它们的组合。在某些实施例中，盐是NaCl。在某些实施例中，糖类或糖类衍生物是单糖、二糖、环状多糖或糖醇。在某些实施例中，糖类是蔗糖、海藻糖、甘露糖醇或山梨糖醇。在某些实施例中，氨基酸是赖氨酸。
[0014]在某些实施例中，其中组合物的pH介于约3.5与约7.5之间。在某些实施例中，组合物的pH介于约4.2与约7.0之间。
[0015]在某些实施例中，组合物进一步包含缓冲剂或防腐剂。在某些实施例中，缓冲剂是乙酸盐缓冲剂、谷氨酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、富马酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。
[0016]在某些实施例中，双特异性抗体构建体的第一结合结构域和第二结合结构域中的每一者包含VH区和VL区。在某些实施例中，双特异性抗体构建体是单链抗体构建体。在某些实施例中，双特异性抗体构建体包含具有选自SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:165、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:178和SEQ ID NO:192的氨基酸序列的多肽。在某些实施例中，双特异性抗体构建体包含具有SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:165、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:178或SEQ ID NO:192的氨基酸序列的多肽。
[0017]在某些实施例中，组合物容纳在塑料容器诸如IV袋或IV管中。在某些实施例中，容器由包含聚烯烃、聚氯乙烯(PVC)、乙酸乙烯乙酯(EVA)或聚氨酯的材料制成。在某些实施例中，容器由包含PVC的材料制成，并且其中PVC基本上不含邻苯二甲酸二
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乙基己酯(DEHP)或偏苯三酸三
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乙基己酯(TOTM)。
[0018]在某些实施例中，本文披露了一种包含容纳在容器内的水性药物组合物的药物制剂，其中水性药物组合物包含：浓度介于约0.001μg/ml与约100μg/ml之间的双特异性抗体构建体，以及浓度为表面活性剂的CMC的至少约0.25倍的表面活性剂，其中表面活性剂具有至少20的HLB值。在某些实施例中，表面活性剂是泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。在某些实施例中，水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】NO:67、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:165、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:178和SEQ ID NO:192的氨基酸序列的多肽。33.如权利要求32所述的方法，其中该水性药物组合物包含浓度介于约0.001μg/ml与约50μg/ml之间的该双特异性抗体构建体。34.如权利要求32或33所述的方法，其中该水性药物组合物包含浓度介于该表面活性剂的该CMC的约0.25倍与约20倍之间、或介于该CMC的约0.25倍与约10倍之间的该表面活性剂。35.如权利要求32
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34中任一项所述的方法，其中该表面活性剂是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或曲拉通X
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100。36.如权利要求32
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35中任一项所述的方法，其中该水性药物组合物进一步包含选自盐、缓冲剂、氨基酸、糖类和防腐剂中的一种或多种。37.如权利要求32
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36中任一项所述的方法，其中该水性药物组合物具有介于约4.2与约7.0之间的pH。38.如权利要求32
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37中任一项所述的方法，其中该容器由包含聚烯烃、PVC、EVA或聚氨酯的材料制成。39.如权利要求32
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38中任一项所述的方法，其中该表面活性剂是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40或聚山梨醇酯20，并且其中该容器由包含基本上不含DEHP或TOTM的...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：