可用于预防和/或治疗获得性血友病A的药物组合物，以及包含所述药物组合物的产品制造技术

本发明专利技术人发现根据预定施用方案施用包含艾美赛珠单抗的药物组合物具有有效预防和/或治疗获得性血友病A的潜力。治疗获得性血友病A的潜力。治疗获得性血友病A的潜力。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于预防和/或治疗获得性血友病A的药物组合物，以及包含所述药物组合物的产品


[0001]本公开涉及在新的施用方案中用于预防和/或治疗获得性血友病A的药物组合物，以及包含所述药物组合物的产品。更具体地，本公开涉及包含以连续施用至少两天(每日负荷施用)为特征的艾美赛珠单抗(emicizumab)的药物组合物，以及包含这种药物组合物的产品和关于其施用的文件。

技术介绍

[0002]血友病是由凝血因子VIII(FVIII)或凝血因子IX(FIX)先天性缺乏或功能障碍引起的出血性疾病。前者称为血友病A，后者称为血友病B。
[0003]对于血友病A患者中的出血，通常按需施用FVIII制剂(按需疗法)。近年来，FVIII制剂也被预防性施用以预防出血事件(常规替代疗法；NPL1和2)。FVIII制剂在血液中的半衰期约为8至19小时。因此，为了持续预防，每周向患者施用FVIII制剂1至3次(NPL 3和4)。在按需疗法中，必要时，每隔一段时间还额外地施用FVIII制剂以预防再次出血。此外，FVIII制剂主要在家中施用，但由于是静脉内施用，因此难以确保血管成为问题。因此，强烈需要与FVIII制剂相比其施用负担更小的药剂。
[0004]有时，重复的替代疗法导致血友病A患者产生针对FVIII的抗体(抑制剂)。此类抑制剂抵消了FVIII制剂的作用。对于已产生抑制剂的患者(抑制剂患者)的出血，可施用旁路药物。它们的作用机制不依赖于FVIII功能，即不依赖于活化凝血因子IX(FIXa)催化凝血因子X(FX)活化的功能。因此，在一些情况下，旁路药物不能充分止血。最近，已经获得了提示旁路药物的常规施用疗法的有效性的结果，但是与FVIII制剂相比，这并没有产生足够的效果来抑制出血。因此，强烈需要可以皮下施用的治疗剂，以及无论是否存在抑制剂，都可以较不频繁施用的长效治疗剂。
[0005]最近，作为解决该问题的手段，公开了在功能上替代FVIII的双特异性抗体艾美赛珠单抗(商品名：Hemlibra，ACE910，RO5534262)及其用途(PTL1、2、3、4和5和NPL5、6、7和8)。
[0006]艾美赛珠单抗是重组的人源化双特异性抗体，其与(a)FIX和/或FIXa和(b)FX和/或活化的凝血因子FX(FXa)结合，并替代FVIII的辅因子功能。艾美赛珠单抗最近在美国和日本已经被批准为重组药物，其用于抑制患有先天性FVIII缺乏的患者中的出血倾向。该产品是长效皮下制剂，其允许低频率施用——每次3mg/kg(体重)，每周4次的皮下施用，并且之后以每周一次1.5mg/kg(体重)、每两周一次3mg/kg(体重)或每四周一次6mg/kg(体重)的任何剂量和施用方案。无论是否存在FVIII抑制剂，其功效均已得到证实。
[0007]另一方面，与患有先天性血友病A的患者(其中由于替代疗法产生了同种抗体并且其充当抑制剂)中的上述情况不同，另外已知的是获得性血友病A，其是自身免疫性疾病，其中针对FVIII的自身抗体获得性出现并充当抑制剂(NPL 11)。
[0008]据报道，70
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80％的获得性血友病A患者通常通过多种免疫抑制疗法(下文，“免疫疗法”)治疗达到完全缓解(CR)。然而，从开始治疗到达到CR的中位时间为几个月，并且达到
Haemostasis,Toronto,Canada,June 20
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25,2015.Abstr AS017.
[0030][NPL 11]Japanese Journal of Thrombosis and Hemostasis 28(6),715
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747(2017)
[0031][NPL 12]Blood 124(20),3165
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3171(2014)
[0032][NPL 13]Am J Case Rep.20,1046
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1048(2019)
[0033][NPL 14]Res Pract Thromb Haemost.3(3),420
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423(2019)
[0034]专利技术概述
[0035]技术问题
[0036]鉴于这种情况做出了本公开，目的之一是提供用于治疗获得性血友病A的最佳艾美赛珠单抗施用方案。
[0037]问题的方案
[0038]本公开的专利技术人进行了勤奋的研究以实现上述目的并成功地发现了用于预防和/或治疗获得性血友病A的包含艾美赛珠单抗的药物组合物的更有效的施用方案。更具体地，本专利技术人发现通过施用艾美赛珠单抗至少连续两天(每日负荷施用)，可在施用开始后的早期获得有效的血浆艾美赛珠单抗浓度，并且大约1周后及之后的初始施用后，可通过以1至4周的间隔施用艾美赛珠单抗(1至4周间隔维持施用)维持有效浓度。
[0039]本公开基于这样的发现，并且具体包括以下示例的实施方案。
[0040][1]用于治疗获得性血友病A和/或降低获得性血友病A发病率的药物组合物，其中所述组合物包含艾美赛珠单抗，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3
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6mg/kg的抗体剂量，从第8天开始每周一次以1.5
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3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0041][2][1]的药物组合物，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始的每周一次施用各自以单剂量进行。
[0042][3][1]或[2]的药物组合物，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始的每周一次施用各自皮下进行。
[0043][4][1]至[3]中任一项的药物组合物，其中在第2天以3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗。
[0044][5][1]至[4]中任一项的药物组合物，其中从第8天开始每周一次以1.5
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2mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0045][6][1]至[5]中任一项的药物组合物，其中从第8天开始每周一次以1.5mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0046][7][1]至[6]中任一项所述的药物组合物，其在免疫抑制药物的施用下使用。
[0047][8][7]的药物组合物，其中所述免疫抑制药物是类固醇药物。
[0048][9]产品，其包含(i)容器；(ii)在容器中的包含艾美赛珠单抗的药物组合物，和(iii)文件，其指示在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3
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6mg/kg的抗体剂量，并且从第8天开始每周一次以1.5
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3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，并且将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0049][10][9]的产品，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始的每周一次施用各自以单剂量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗获得性血友病A和/或降低获得性血友病A发病率的药物组合物，其中所述组合物包含艾美赛珠单抗，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3
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6mg/kg的抗体剂量，从第8天开始每周一次以1.5
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3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。2.权利要求1所述的药物组合物，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始的每周一次施用各自以单剂量进行。3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始的每周一次施用各自皮下进行。4.权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中在第2天以3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗。5.权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中从第8天开始每周一次以1.5mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。6.权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其在免疫抑制药物的施用下使用。7.权利要求6所述的药物组合物，其中所述免疫抑制药物是类固醇药物。8.产品，包含(i)容器；(ii)在容器中的包含艾美赛珠单抗的药物组合物，和(iii)文件，其指示在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3
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6mg/kg的抗体剂量，并且从第8天开始每周一次以1.5
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3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，并且将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。9.权利要求8所述的产品，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始的每周...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书一页说明书二零页序列表一一页附图二页，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：