治疗阿尔茨海默病的抗β-淀粉样蛋白抗体制造技术

提供了治疗有需要的人受试者的阿尔茨海默病的方法，其包括向所述受试者施用多剂抗β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗阿尔茨海默病的抗
β
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淀粉样蛋白抗体
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年10月22日提交的美国临时专利申请号62/924,633的优先权权益，所述申请的内容通过引用方式整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有已经以电子方式以ASCII格式提交并且特此以引用的方式整体并入的序列表。所述ASCII副本创建于2020年10月16日，命名为13751
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0323WO1_SL.txt，大小为10,440字节。


[0005]本公开总体上涉及治疗阿尔茨海默病的方法。

技术介绍

[0006]阿尔茨海默病(AD)是一种进展性神经退化性疾病，其临床特征在于认知受损、行为障碍、精神症状和日常生活活动中的无能。这些临床表现构成AD痴呆。
[0007]AD国际估计，到2050年，全球痴呆症人数将从目前的4700万增加到1.31亿。作为痴呆症的最常见原因，AD占痴呆病例的60％至80％。在美国，估计有520万美国人患有由AD引起的痴呆症，并且到2050年，除非找到有效的治疗，否则患病率将翻倍或变成三倍。
[0008]由于AD引起的痴呆的临床研究标准最近已周转并符合当前的疾病概念，因此开发了一个诊断框架以涵盖AD的痴呆前阶段(例如，前驱期AD)。该疾病的主要神经病理学标志是(i)含有聚集的β
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淀粉样蛋白(Aβ)肽的细胞外老年(神经炎)斑块以及(ii)由异常的过度磷酸化的Tau蛋白构成的神经元内神经原纤维缠结(NFT)。“淀粉样蛋白级联”假设提出，疾病过程背后的驱动力是脑中Aβ产生和Aβ清除失衡引起的Aβ积累。
[0009]Aβ是由淀粉样蛋白前体蛋白代谢产生的肽。存在几种Aβ肽同种异型(alloform)(例如，Aβ40、Aβ42)。这些单体肽具有聚集成更高级的二聚体和低聚体的可变趋势。通过原纤维生成过程，可溶性低聚体可能转变为具有β折叠片结构的不溶性沉积物。这些沉积物也被称为淀粉样蛋白斑块，并且主要由纤维状淀粉样蛋白构成。Aβ的可溶性和纤维状形式似乎都促进疾病过程。
[0010]生物标志物、临床病理和队列研究表明疾病过程在症状临床发作前10至20年开始，并且一些早期病理发现包括新皮质神经炎斑块的沉积和颞叶内侧NFT以及数年后出现的新皮质NFT。
[0011]因此，对治疗阿尔茨海默病患者的方法存在需求。

技术实现思路

[0012]本公开满足对治疗阿尔茨海默病(AD)患者的方法的需要。
[0013]在一个方面，本公开的特征在于一种用于治疗有需要的人受试者的阿尔茨海默病的方法。所述方法涉及向所述人受试者施用多剂抗
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β
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淀粉样蛋白抗体，其中所述多剂如下
那样施用：(a)以1mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗
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β
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淀粉样蛋白抗体；(b)在步骤(a)后4周，以1mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；(c)在步骤(b)后4周，以3mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；(d)在步骤(c)后4周，以3mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；(e)在步骤(d)后4周，以6mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；(f)在步骤(e)后4周，以6mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；以及(g)在步骤(f)后以连续的4周间隔，以10mg/kg所述受试者体重的量施用至少15剂所述抗体，其中所述抗β
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淀粉样蛋白抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的互补决定区(VHCDR1)、具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VHCDR2以及具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VHCDR3，并且其中所述VL包含具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VLCDR2以及具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VLCDR3。
[0014]在一些实施方案中，步骤(g)包括以连续的4周间隔施用至少16剂，至少17剂，至少18剂，至少19剂，或至少20剂所述抗体，每一次均以10mg/kg所述受试者体重的量施用。
[0015]在前述方法中任一项的一些实施方案中，步骤(a)
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(g)中所有指明的剂量均被不间断地施用，即使所述人受试者在治疗过程中发展出淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)。
[0016]在前述方法中任一项的一些实施方案中，所述人受试者在治疗过程中发生ARIA，并且步骤(a)
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(g)中所有指明的剂量均被不间断地施用。
[0017]在前述方法中任一项的一些实施方案中，所述阿尔茨海默病是轻度阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、前驱期阿尔茨海默病、轻度阿尔茨海默病痴呆或由阿尔茨海默病引起的轻度认知受损。
[0018]在前述方法中任一项的一些实施方案中，每次施用都是静脉内执行的。
[0019]在前述方法中任一项的一些实施方案中，所述人受试者在开始治疗之前被证实具有脑β淀粉样蛋白病理形态(pathology)。在一些实施方案中，所述脑β淀粉样蛋白病理形态是通过正电子发射断层摄影(PET)成像确定的。在一些实施方案中，所述脑β淀粉样蛋白病理形态是通过刚果红染色和偏光显微镜下的双折射确定的。在一些实施方案中，所述脑β淀粉样蛋白病理形态是通过免疫组织化学确定的。在一些实施方案中，所述脑β淀粉样蛋白病理形态是通过电子显微镜或质谱法确定的。在一些实施方案中，所述脑β淀粉样蛋白病理形态是通过CSF分析确定的。在一些实施方案中，所述脑β淀粉样蛋白病理形态是通过血液分析确定的。
[0020]在另一个方面，本公开的特征在于一种用于治疗有需要的人受试者的轻度阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、前驱期阿尔茨海默病、轻度阿尔茨海默病痴呆或由阿尔茨海默病引起的轻度认知受损的方法。所述方法涉及向所述人受试者施用多剂抗β
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淀粉样蛋白抗体，其中所述方法包括以连续的4周间隔施用至少6剂所述抗体，其中每剂均以10mg/kg所述受试者体重的量施用，其中所述抗β
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淀粉样蛋白抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的互补决定区(VHCDR1)、具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VHCDR2以及具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VHCDR3，并且其中所述VL包含具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VLCDR2以及具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VLCDR3。
[0021]在一些实施方案中，所述方法包括以连续的4周间隔施用至少8剂，至少9剂，至少
10剂，至少11剂，至少12剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗有需要的人受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述人受试者施用多剂抗β
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淀粉样蛋白抗体，其中所述多剂如下那样施用：(a)以1mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗
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β
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淀粉样蛋白抗体；(b)在步骤(a)后4周，以1mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；(c)在步骤(b)后4周，以3mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；(d)在步骤(c)后4周，以3mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；(e)在步骤(d)后4周，以6mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；(f)在步骤(e)后4周，以6mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；以及(g)在步骤(f)后以连续的4周间隔，以10mg/kg所述受试者体重的量施用至少15剂所述抗体，其中所述抗β
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淀粉样蛋白抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的互补决定区(VHCDR1)、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VHCDR3，并且其中所述VL包含具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VLCDR3。2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(g)包括以连续的4周间隔施用至少18剂所述抗体，每剂均以10mg/kg所述受试者体重的量施用。3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(g)包括以连续的4周间隔施用至少20剂所述抗体，每剂均以10mg/kg所述受试者体重的量施用。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤(a)
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(g)中所有指明的剂量均被不间断地施用，即使所述人受试者在治疗过程中出现淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述人受试者在治疗过程中发生ARIA，并且步骤(a)
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(g)中所有指明的剂量均被不间断地施用。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述阿尔茨海默病是轻度阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、前驱期阿尔茨海默病、轻度阿尔茨海默病痴呆或由阿尔茨海默病引起的轻度认知受损。7.一种用于治疗有需要的人受试者的轻度阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、前驱期阿尔茨海默病、轻度阿尔茨海默病痴呆或由阿尔茨海默病引起的轻度认知受损的方法，所述方法包括向所述人受试者施用多剂抗
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β
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淀粉样蛋白抗体，其中所述方法包括以连续的4周间隔施用至少6剂所述抗体，其中每剂均以10mg/kg所述受试者体重的量施用，其中所述抗β
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淀粉样蛋白抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的互补决定区(VHCDR1)、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VHCDR3，并且其中所述VL包含具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VLCDR3。8.如权利要求7所述的方法，其中所述方法包括以连续的4周间隔施用至少8剂所述抗体，其中每剂均以10mg/kg所述受试者体重的量施用。9.如权利要求7所述的方法，其中所述方法包括以连续的4周间隔施用至少10剂所述抗体，其中每剂均以10mg/kg所述受试者体重的量施用。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述方法包括以连续的4周间隔施用至少15剂所述抗体，其中每剂均以10mg/kg所述受试者体重的量施用。11.如权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所有指明的剂量均被不间断地施用，即使所述人受试者在治疗过程中发生ARIA。12.如权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述人受试者在治疗过程中发生ARIA，并且所有指明的剂量均被不间断地施用。13.一种用于治疗有需要的人受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述人受试者施用多剂抗β
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淀粉样蛋白抗体，其中所述多剂如下那样施用：(a)以1mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗
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β
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淀粉样蛋白抗体；(b)在步骤(a)后4周，以1mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；(c)在步骤(b)后4周，以3mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；(d)在步骤(c)后4周，以3mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；(e)在步骤(d)后4周，以6mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；(f)在步骤(e)后4周，以6mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体；以及(g)在步骤(f)后以连续的4周间隔，以10mg/kg所述人受试者体重的量向所述受试者施用所述抗体，其中所述抗β
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淀粉样蛋白抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的互补决定区(VHCDR1)、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VHCDR3，其中所述VL包含具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VLCDR3，并且其中所有指明的剂量均被不中断地施用，即使所述人受试者在治疗过程中发生ARIA。14.如权利要求13所述的方法，其中所述人受试者在治疗过程中发生ARIA，并且所有指明的剂量均被不间断地施用。15.如权利要求13或14所述的方法，其中步骤(g)包括以连续的4周间隔施用至少6剂所述抗体，每剂均以10mg/kg所述受试者体重的量施用。16.如权利要求13或14所述的方法，其中步骤(g)包括以连续的4周间隔施用至少8剂所述抗体，每剂均以10mg/kg所述受试者体重的量施用。17.如权利要求13或14所述的方法，其中步骤(g)包括以连续的4周间隔施用至少10剂所述抗体，每剂均以10mg/kg所述受试者体重的量施用。18.如权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述阿尔茨海默病是轻度阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、前驱期阿尔茨海默病、轻度阿尔茨海默病痴呆或由阿尔茨海默病引起的轻度认知受损。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每次施用都是通过静脉内执行的。20.一种用于治疗有需要的人受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述人受试者施用多剂抗β
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淀粉样蛋白抗体，其中所述多剂如下那样施用：(a)以1mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者静脉内施用所述抗
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β
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淀粉样蛋白抗体；(b)在步骤(a)后4周，以1mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者静脉内施用所述抗
体；(c)在步骤(b)后4周，以3mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者静脉内施用所述抗体；(d)在步骤(c)后4周，以3mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者静脉内施用所述抗体；(e)在步骤(d)后4周，以6mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者静脉内施用所述抗体；(f)在步骤(e)后4周，以6mg/kg所述受试者体重的量向所述受试者静脉内施用所述抗体；以及(g)在步骤(f)后以连续的4周间隔，以10mg/kg所述受试者体重的量静脉内施用至少6剂所述抗体，其中所述抗β
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淀粉样蛋白抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的互补决定区(VHCDR1)、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VHCDR3，并且其中所述VL包含具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VLCDR3。21.如权利要求20所述的方法，其中步骤(g)包括以连续的4周间隔静脉内施用至少8剂所述抗体，每剂均以10mg/kg所述受试者体重的量施用。22.如权利要求20所述的方法，其中步骤(g)包括以连续的4周间隔静脉内施用至少10剂所述抗体，每剂均以10mg/kg所述受试者体重的量施用。23.如权利要求20至22中任一项所述的方法，其中步骤(a)
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(g)中所有指明的剂量均被不间断地施用，即使所述人受试者在治疗过程中发生ARIA。24.如权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述人受试者在治疗过程中发生ARIA，并且步骤(a)
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(g)中所有指明的剂量均被不间断地施用。25.如权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述阿尔茨海默病是轻度阿尔茨海默病、早期阿尔茨海默病、前驱期阿尔茨海默病、轻度阿尔茨海默病痴呆或由阿尔茨海默病引起的轻度认知受损。26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人受试者在开始治疗之前被确认具有脑β淀粉样蛋白病理形态。27.如权利要求26所述的方法，其中所述脑β淀粉样蛋白病理形态是通过正电子发射断层摄影(PET)成像确定的。28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中：所述VH包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；并且所述VL包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述抗体包含人IgG1恒定区。30.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述抗β
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【专利技术属性】
技术研发人员：S布德海伯莱因，Y田，L尼森鲍姆，R拉加戈文丹，G登特，J比弗，E普洛维，T布西埃尔，R尼奇，
申请(专利权)人：生物有限公司，
类型：发明
国别省市：