用于靶分子修饰的缀合物及其制备方法技术

本申请涉及一种用于靶分子修饰的缀合物及其制备方法。本申请还涉及一种缀合物，其包含靶分子靶向部分以及蛋白降解器靶向部分，其中，所述靶分子靶向部分能够特异性识别所述靶分子并与该靶分子共价结合，所述蛋白降解器靶向部分与所述靶分子靶向部分直接或间接连接。本申请的用于靶分子修饰的缀合物可以具有促进靶分子降解的效果。进靶分子降解的效果。

【技术实现步骤摘要】
用于靶分子修饰的缀合物及其制备方法


[0001]本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种用于靶分子修饰的缀合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]特异性降解靶分子成为疾病治疗中十分有前景的一种治疗手段。蛋白降解靶向嵌合物(Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC)的化合物进入细胞后可以同时靶向胞内肿瘤相关蛋白和E3连接酶实现胞内蛋白的降解。然而，此类化合物难以实现细胞表面膜蛋白的降解，而且筛选靶向膜蛋白的高亲和力的小分子物质较为困难。溶酶体靶向嵌合体(lysosome targeting chimera,LYTAC)技术将靶向细胞表面受体CI
‑
M6PR的寡糖通过化学反应偶联到靶蛋白的抗体上，然而LYTAC化合物的制备中寡糖的合成路线非常复杂，而采用的偶联技术也无法得到均一的产物，LYTAC化合物与靶分子的结合能力和降解效率也有待提高。AbTAC则开发了双特异性抗体，其中一个结构域靶向内吞受体RNF43，另一结构域靶向靶蛋白，然而制备均一的双特异性抗体具有较大的挑战性，同时该技术受限于靶细胞的内吞受体RNF43的表达。因此，开发一种不依赖于特定受体的、高效的膜蛋白降解技术迫在眉睫。

技术实现思路

[0003]本申请提供一种用于靶分子修饰的缀合物及其制备方法。本申请的用于靶分子修饰的缀合物可以具有合成简单，产物单一，与靶分子结合能力高和/或对靶分子降解效率高的特点，可以用于体内和/或体外对于靶分子的特异性降解，可以用于疾病的预防和治疗。
[0004]一方面，本申请提供一种缀合物，其包含：靶分子靶向部分以及蛋白降解器靶向部分；其中，所述靶分子靶向部分能够特异性识别靶分子并与该靶分子共价结合，所述蛋白降解器靶向部分与所述靶分子靶向部分直接或间接连接。
[0005]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分包含第一官能团，所述靶分子包含第二官能团，当所述靶分子靶向部分与所述靶分子接近时，所述第一官能团能够与所述第二官能团反应而形成共价键。
[0006]在一种实施方式中，在所述第一官能团与所述第二官能团之间的距离小于约5E
‑
10米时，所述第一官能团能够与所述第二官能团反应而形成共价键。
[0007]在一种实施方式中，所述第二官能团包含亲电基团。
[0008]在一种实施方式中，所述第二官能团包含天然氨基酸的侧链基团。
[0009]在一种实施方式中，所述第二官能团选自以下组：氨基、咪唑基、巯基、羟基、羧基、甲硫基，以及前述的衍生物。
[0010]在一种实施方式中，所述靶分子包含细胞表面的分子、细胞内的分子和/或细胞外的分子。
[0011]在一种实施方式中，所述靶分子选自以下组：多肽、核酸、小分子、多糖、脂质、纳米
颗粒，以及前述的任意组合。
[0012]在一种实施方式中，所述靶分子选自以下组：免疫检查点分子、肿瘤相关分子和信号通路蛋白。
[0013]在一种实施方式中，所述靶分子选自以下组：PD
‑
L1(细胞程序死亡
‑
配体1)、EGFR(表皮生长因子受体)、HER
‑
2(人类表皮生长因子受体
‑
2)、Ras蛋白、CD38(淋巴细胞分化抗原CD38)，以及前述的功能性片段。
[0014]在一种实施方式中，所述第一官能团选自以下组：
[0015]以及前述的衍生物，其中，R1为O、N或不存在，R2为卤素、烯基或炔基，R3为卤素、烯基或炔基，R4为卤素，n1和n2各自独立地至少为0。
[0016]在一种实施方式中，所述第一官能团选自以下组：
[0017][0017]以及前述的衍生物。
[0018]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分包含非天然氨基酸的残基，所述非天然氨基酸包含所述第一官能团，所述非天然氨基酸选自以下组：
[0019]019]以及前述的衍生物。
[0020]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分包含非天然氨基酸的残基，所述非天然氨基酸包含所述第一官能团，所述非天然氨基酸选自以下组：氟代硫酸盐
‑
L
‑
酪氨酸、6
‑
溴
‑
己酰赖氨酸，以及前述的衍生物。
[0021]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分选自以下组：多肽、核酸、小分子、多糖、脂质、纳米颗粒，以及前述的任意组合。
[0022]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分包含抗体或其抗原结合片段。
[0023]在一种实施方式中，所述抗体选自以下组：鼠源抗体、骆驼源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
[0024]在一种实施方式中，所述抗原结合片段选自以下组：VHH，Fab，Fab
′
，Fv片段，(Fab
′
)2，(Fab)2，scFv，di
‑
scFv，亲和抗体(affibody)和dAb。
[0025]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分包含单域抗体或其抗原结合片段。
[0026]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分包含的氨基酸序列与SEQ ID NO：13所示的相应氨基酸序列相比，在第108位氨基酸、第110位氨基酸和/或第113位氨基酸包含所述第一官能团。
[0027]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分能够特异性识别所述PD
‑
L1。
[0028]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分包含的氨基酸序列与SEQ ID NO：13所示的相应氨基酸序列相比，所述靶分子靶向部分的第108位氨基酸、第110位氨基酸和/或第113位氨基酸被所述非天然氨基酸替换。
[0029]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分包含的氨基酸序列与SEQ ID NO：13所示的相应氨基酸序列相比，所述靶分子靶向部分的第108位氨基酸被所述6
‑
溴
‑
己酰赖氨酸替换、第110位氨基酸被所述6
‑
溴
‑
己酰赖氨酸替换、第113位氨基酸被所述氟代硫酸盐
‑
L
‑
酪氨酸替换和/或第108位氨基酸被所述氟代硫酸盐
‑
L
‑
酪氨酸替换。
[0030]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分包含SEQ ID NO：9
‑
11中任一项所示的氨基酸序列。
[0031]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分包含的氨基酸序列与SEQ ID NO：18所示的相应氨基酸序列相比，在第116位氨基酸包含所述第一官能团。
[0032]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分能够特异性识别所述EGFR。
[0033]在一种实施方式中，所述靶分子靶向部分包含的氨基酸序列与SEQ ID NO：18所示的相应氨基酸序列相比，所述靶分子靶向部分的第116位氨基酸被所述非天然氨基酸替换。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种缀合物，其包含：靶分子靶向部分以及蛋白降解器靶向部分；其中，所述靶分子靶向部分能够特异性识别靶分子并与该靶分子共价结合，所述蛋白降解器靶向部分与所述靶分子靶向部分直接或间接连接。2.一种多肽，其包含靶分子靶向部分，所述靶分子靶向部分能够特异性识别靶分子并与该靶分子共价结合。3.一种核酸分子，其编码权利要求1所述的缀合物和/或权利要求2所述的多肽。4.一种载体，其包含权利要求3所述的核酸分子。5.一种免疫缀合物，其包含权利要求1所述的缀合物和/或权利要求2所述的多肽。6.一种细胞，其包含权利要求1所述的缀合物、权利要求3所述的核酸分子、权利要求4所述的载体和/或权利要求5所述的免疫缀合物。7.一种组合物，其包含权利要求1所述的缀合物、权利要求2所述的多肽、权利要求3所述的核酸分子、权利要求4所述的载体、权利要求5所述的免疫缀合物和/或权...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈鹏，张衡，韩雨，林锋，林坚，杨远帆，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：