一种PARP抑制剂杂质TSL-1502DH及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种PARP抑制剂杂质TSL

【技术实现步骤摘要】
一种PARP抑制剂杂质TSL
‑
1502DH及其制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学和药物化学领域，具体涉及一种PARP抑制剂杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]聚腺二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP
‑
ribose)polymerase，PARP]，又称之为聚腺苷二磷酸核糖聚合成酶(PARS)，聚腺苷二磷酸转移酶(PADPRT)，是一类存在于多数真核细胞中的细胞核酶。它可以将尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸裂解为尼克酰胺和ADP
‑
核糖，并在靶向蛋白上形成长链或者支链的ADP
‑
核糖聚合物，以此调控蛋白的功能，这些蛋白酶包括组蛋白、拓扑异构酶和PARP本身。
[0003]Chambon等人在1963年首次报道以来，到目前为止共有17个PARP，其中包括PARP
‑
1和PARP
‑
2等7种PARP酶被表征和确证。PARP家族作为一类多功能蛋白质翻译后修饰酶，尽管对其亚型的功能研究在不断拓展，由于PARP
‑
1/2是PARP家族中最丰富的核酶，且大于90％DNA损伤依赖PARP
‑
1修复；在PARP
‑
1缺陷的细胞中，PARP
‑
2负责DNA损伤修复。
[0004]PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。PARP抑制剂还可以单独用于BRCA突变肿瘤的治疗。
[0005]中国专利CN102510863A(本专利技术中简称为文献1)0177段公开了一种结构如下的PARP抑制剂，代号为：TSL
‑
1502，
[0006][0007]TSL
‑
1502的化学名为：(2S,3S,4S,5R,6S)
‑
3,4,5
‑
三羟基
‑6‑
(3
‑
甲基
‑1‑
((S)
‑1‑
丙基吡咯烷
‑3‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
3H
‑
吡唑并[3,4
‑
c]异喹啉
‑5‑
氧基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酸，在文献1中，其可以用于肿瘤的治疗。
[0008]中国专利CN 102786553 B(本专利技术中简称为文献2)公开了以下化合物
[0009][0010]其中，式Ⅱ化合物被认为是式I化合物(包括TSL
‑
1502)的一种杂质，通常其含量在2％～15％之间，因此需要移除。文中虽提及了式Ⅱ化合物的制备，但没有具体公开。
[0011]为保证TSL
‑
1502的产品质量，需要对该杂质含量进行控制，因此需要一种检测方法。
[0012]本专利技术人经过研究，提供一种式Ⅱ化合物的合成方法，所述方法，操作简便、成本低廉，且纯度高，为TSL
‑
1502的工艺研究和质量控制提供高纯度的杂质样品或标准品，用于产品质量的检测。

技术实现思路

[0013]本专利技术的第一目的是提供一种式Ⅱ化合物中的一个具体化合物，该具体化合物被命名为：TSL
‑
1502DH，结构见式3：
[0014][0015]本专利技术的第二目的是提供TSL
‑
1502DH的制备方法。
[0016]本专利技术所述的制备方法，其反应式如下：
[0017][0018]操作步骤如下：
[0019](1)化合物1在催化剂的作用下消除反应生成化合物2；
[0020](2)化合物2在碱性条件下脱保护基水解反应生成TSL
‑
1502DH；
[0021]所述反应式中：
[0022]化合物DBU为1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯。
[0023]化合物1为(2S,3S,4S,5R,6S)
‑
3,4,5
‑
三乙酰氧基
‑6‑
((3
‑
甲基
‑1‑
((S)
‑1‑
丙基吡咯烷
‑3‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
3H
‑
吡唑并[3,4
‑
c]异喹啉
‑5‑
基)氧基)
‑
四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
甲酸甲酯。
[0024]化合物2为(2S,3R,4S)
‑
3,4
‑
二乙酰氧基
‑2‑
((3
‑
甲基
‑1‑
((S)
‑1‑
丙基吡咯烷
‑3‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
3H
‑
吡唑并[3,4
‑
c]异喹啉
‑5‑
基)氧基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃
‑6‑
甲酸甲酯。
[0025]目标化合物3(即TSL
‑
1502DH)为(2S,3R,4S)
‑
3,4
‑
二羟基
‑2‑
((3
‑
甲基
‑1‑
((S)
‑1‑
丙基吡咯烷
‑3‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
3H
‑
吡唑并[3,4
‑
c]异喹啉
‑5‑
基)氧基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡喃
‑6‑
羧酸。
[0026]具体操作步骤包括：
[0027](1)将化合物1溶解在有机溶剂中，室温搅拌，滴加催化剂，升温至回流反应，停止反应冷却至室温，浓缩，除去有机溶剂和催化剂，得到化合物2；
[0028](2)将化合物2溶解在有机溶剂中，降温至0℃
‑
5℃，滴加碱溶液，待反应停止后，调节PH至6
‑
7，除去有机溶剂，再调节PH至1～4，析晶，过滤，得到TSL
‑
1502DH。
[0029]上述方法中：
[0030]所述步骤(1)：
[0031]所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或甲苯任意一种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PARP抑制剂杂质TSL
‑
1502DH化合物，该化合物结构如下：2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法，反应式如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法，操作步骤如下：(1)化合物1在催化剂的作用下消除反应生成化合物2；(2)化合物2在碱性条件下脱保护基水解反应生成化合物3。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，操作步骤(1)中，方法为：将化合物1溶解在有机溶剂中，室温搅拌，滴加催化剂，升温至回流反应，停止反应冷却至室温，浓缩，除去有机溶剂和催化剂，得到化合物2。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(2)中，方法为：将化合物2溶解在有机溶剂中，降温至0℃
‑
5℃，滴加碱溶液，待反应停止后，调节PH至6
‑
7，除去有机溶剂，再调节PH至1～4，析晶，过滤，得到化合物3。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或甲苯任意一种，其用量为化合物1质量的5～40倍体积；所用催化剂为DBU；化合物1与DBU的摩尔比为1:2～4；
升温方式为水浴、油浴、电热套加热任意一种；所述反应时间是3
‑
10个小时；去除有机溶剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李万亮，徐学宇，丁爱忠，孔凯丽，吴庆丽，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：