新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途技术

本发明专利技术提供由以下化学式1表示的苯并咪唑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途


[0001]本专利技术涉及新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途。

技术介绍

[0002]苯并咪唑(benzimidazole)为苯环上键合有咪唑环的化合物，具有各种生物活性及生理作用，因此作为各种药物的母核备受关注。据报告，具有该苯并咪唑结构的化合物根据不同取代基对各种疾病具有治疗效果，例如，开发出了消炎镇痛剂、抗真菌剂、抗癌剂、驱虫剂，抗组胺剂等。
[0003]多数论文已发表，苯并咪唑具有通过细胞壁进入细胞内并抑制微管(microtubule)形成的特性(参考：Chem Biol Drug Des.，2017Jul；90(1)：40
‑
51；Scientific REPORTS，2018，8：11926；and ANTICANCER RESEARCH，29：3791
‑
3796，2009)。但是，苯并咪唑进入细胞时不分正常细胞和非正常细胞(即，癌
‑
表达细胞以及病毒
‑
感染细胞)，因此在正常细胞和非正常细胞中同样起到抑制微管形成的作用。
[0004]此外，据报告，癌细胞以及病毒
‑
感染细胞等表现出吸收大量的葡萄糖的特性，为了将GLUT通道移动至细胞壁必须利用微管，而癌细胞相比于正常细胞生成1000倍左右的GLUT通道(参考：L.Quan et al./Journal of Molecular Structure1203(2020)127361)。
[0005]因此，如果通过将苯并咪唑衍生物集中投入到非正常细胞的癌细胞或者病毒
‑
感染细胞中以抑制微管的形成，则可抑制GLUT通道生成且能够阻断葡萄糖摄取，其结果显示，能够显著地抑制癌细胞的繁殖或者病毒
‑
感染细胞内的病毒的繁殖，由此，体内免疫系统会攻击所述繁殖被抑制的癌细胞或者病毒
‑
感染细胞，从而实现抗癌效果或者抗病毒效果(参考：EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE13：595
‑
603，2017)。
[0006]但是，据报告显示苯并咪唑衍生物通常因低水溶性具有较低的生物体吸收率，因此为了有效地抑制癌细胞繁殖或者病毒
‑
感染细胞内的病毒繁殖，需要投入高浓度或者大量的苯并咪唑衍生物，此时正常细胞中也会出现大量的副作用(参考：Vojnosanit Pregl.2008Jul；65(7)：539
‑
44，Infect Chemother 2018；50(1)：1
‑
10)。
[0007]因此，提出了将苯并咪唑衍生物与可改善胃肠管吸收的药物(例如，如甲氰咪胍的H2受体阻断剂或者胃酸分泌抑制剂)一起服用或者为了改善苯并咪唑衍生物自身的水溶性而引入水溶性取代基的方法。
[0008]例如，专利文献1(国际专利公开WO1998/051304，1998年11月19日公开)中虽然公开了2
‑
氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物能够抑制哺乳动物的肿瘤及癌细胞繁殖，且能够治疗病毒性感染症，但是由于水溶性以及生物体吸收率比较低，药理效果不充分。
[0009]专利文献2(国际专利公开WO2005/058870，2005年6月30日公开)中虽然公开了将在1
‑
芳香基
‑2‑
氨基苯并咪唑衍生物的2
‑
氨基上键合可提高水溶性的取代基如3
‑
羟基丙基、2，3
‑
二羟基丙基或2
‑
甲酰胺基乙基的化合物作为呼吸道合胞病毒繁殖的抑制剂而使
用，但是水溶性以及生物体吸收率不充分。
[0010]专利文献3(国际专利公开WO1998/056761，1998年12月17日公开)中公开了在苯并咪唑衍生物的1
‑
位置的氮原子的位置上置换源于β
‑
D
‑
吡喃核糖(ribopyranose)的吡喃糖环而形成的化合物及使用其的病毒感染的治疗以及预防中的用途。上述专利文献中的吡喃糖环可包括2～3个以上的羟基，从而可大幅提高苯并咪唑衍生物的水溶性，而且还公开了作为注射剂的可使用性。但是，只公开了吡喃糖环连接在苯并咪唑的1
‑
位置上的衍生物，在苯并咪唑含有2
‑
氨基的情况下仍选择避免在2
‑
氨基上反应的反应路径。
[0011]随着这些苯并咪唑衍生物中作为驱虫剂的阿苯达唑、芬苯达唑、甲苯咪唑、氟苯达唑等2
‑
氨基苯并咪唑衍生物被告知具有惊人的抗癌效果，苯并咪唑衍生物又重新受到瞩目，而且能够改善它们的水溶性及生物体利用率的方案也同样受到关注。
[0012]作为驱虫剂使用的阿苯达唑和芬苯达唑是苯并咪唑氨基甲酸酯(benzimidazole carbamate)系列的化合物，细胞吸收时由于通过细胞壁吸收因此同时被病毒感染细胞和正常细胞吸收。因此，该化合物很难选择性地只被癌细胞或者病毒感染细胞吸收。
[0013]另外，多数文献报告显示，作为所有细胞能量源的葡萄糖通过细胞的GLUT通道被吸收，病毒感染的细胞相比于正常细胞使用大量的葡萄糖作为能量源(参考：BMC Biology(2019)17：59)，(JVirol89：2358
‑
2366。)，(Virology.2013；444(1
‑
2)：301
‑
9)。而且根据报告显示，病毒感染细胞为了比正常细胞使用更多的葡萄糖作为能量源，使宿主细胞的能量代谢变形且GLUT通道比正常细胞被更加激活，从而葡萄糖通过GLUT通道被快速吸收并进行病毒繁殖(参考：Mol Cancer Ther.2012January；11(1)：14
‑
23)。
[0014]总而言之，癌细胞和病毒感染的细胞相比于正常细胞或者非病毒感染细胞，可吸收相对更多的包括葡萄糖的糖化合物。
[0015]考虑到上述问题，旨在开发一种通过将癌细胞及病毒感染细胞相比于正常细胞或者非病毒感染细胞过量吸收包括葡萄糖的糖化合物(sugar compound)的现象应用于新型苯并咪唑衍生物的设计中且通过简单工艺及经济成本来制备新型苯并咪唑衍生物的方法。

技术实现思路

[0016]技术问题
[0017]本专利技术的目的在于，设计一种能够解决上述问题的新型苯并咪唑衍生物，并提供其简单且经济的制备方法以及其作为抗癌剂或抗病毒剂的用途。
[0018]本专利技术解决的技术问题不限于上述提及的技术问题，本
的技术人员基于以下记载能够清楚地理解未提及的其他技术问题。
[0019]技术方案
[0020]为了实现上述目的，本专利技术提供由化学式1表示的新型苯并咪唑
‑
碳水化合物偶联物。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由以下化学式1表示的苯并咪唑
‑
碳水化合物偶联物：[化学式1](在上述式中，R1作为碳水化合物的残基，所述碳水化合物选自四碳醛糖(例如，赤藓糖、苏阿糖)、五碳醛糖(例如，核糖、阿戊糖、木糖、来苏糖)、六碳醛糖(例如，阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖)、四碳酮糖(例如，赤藓酮糖)、五碳酮糖(例如，核酮糖、木酮糖)、六碳酮糖(例如，阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖)、它们的异构体、氧化物(由CHO变换为
‑
COOH)、脱氧衍生物(由
‑
OH变换为
‑
H，例如，2
‑
脱氧核糖、2
‑
脱氧葡萄糖)，氨基糖(由
‑
OH变换为
‑
NH，例如，N
‑
乙酰氨基葡萄糖、N
‑
乙酰半乳糖胺)、配糖体或者它们的二糖类，优选地选自葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖或者木糖，R2和R3相同或者不相同，且作为氢或者可置换的烃基，例如表示为1～10个碳原子的烷基、3～10个环原子的芳香基或者杂芳基，所述烷基、芳香基及杂芳基置换为选自卤素、氰基、羟基、硫醇、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳香基、芳氧基、芳氨基、二芳氨基、芳香基或者杂芳基中的取代基，以及X选自由
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(R2)
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH(R2)
‑
、
‑
CO
‑
组成的群)。2.如权利要求1所述的苯并咪唑
‑
碳水化合物偶联物，其特征在于，苯并咪唑
‑
碳水化合物偶联物选自由以下化学式2表示的化合物：[化学式2](上述式中，R1，R2及X的定义同上)。3.如权利要求1所述的苯并咪唑
‑
碳水化合物偶联物，其特征在于，在化学式1或者化学式2中，
‑
NH
‑
R1部分具有以下结构中的一个：
4.如权利要求1所述的苯并咪唑
‑
碳水化合物偶联物，其特征在于，在化学式1或者化学式2中，苯并咪唑部分具有以下结构中的一个：
5.如权利要求1所述的苯并咪唑
‑
碳水化合物偶联物，其特征在于，作为阿苯达唑
‑
D
‑
碳水化合物偶联物，选自6
‑
(丙硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基葡糖、6
‑
(丙硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基果糖、6
‑
(丙硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基半乳糖、以及6
‑
(丙硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基甘露糖组成的群中的一个以上；作为芬苯达唑
‑
D
‑
碳水化合物偶联物，选自6
‑
(苯硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基葡糖、6
‑
(苯硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基果糖、6
‑
(苯硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基半乳糖以及6
‑
(苯硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基甘露糖组成的群中的一个以上；作为氟苯达唑
‑
D
‑
碳水化合物偶联物选自6
‑
(4
‑
氟苯甲酰)
‑
1H

【专利技术属性】
技术研发人员：金正勋，宋锦秀，金泰善，
申请(专利权)人：博美利克斯技术公司，
类型：发明
国别省市：