胶束、其制备方法以及包含其的药物组合物技术

本发明专利技术涉及一种胶束、其制备方法以及包含其的药物组合物。所述胶束包含如下述化学式1所示的苯并咪唑

【技术实现步骤摘要】
胶束、其制备方法以及包含其的药物组合物


[0001]本专利技术涉及包含苯并咪唑
‑
碳水化合物缀合化合物(benzimidazole
‑
carbohydrate conjugate compound)的胶束(micelle)、其制备方法、以及包含其的药物组合物。

技术介绍

[0002]苯并咪唑(benzimidazole)为在苯环上连接有咪唑环的化合物，具有多种生物活性及生理作用，作为各种药物的母核而备受关注。据报道，具有这种苯并咪唑结构的化合物根据取代基对各种疾病具有效果，例如，它已被开发为消炎镇痛剂、抗真菌剂、抗癌剂、驱虫剂、抗组胺剂等。
[0003]在几篇论文中发表了苯并咪唑通过细胞膜进入细胞内并抑制微管(microtubule)形成的特性(参照：Chem Biol Drug Des.,2017Jul；90(1):40
‑
51；Scientific REPORTS,2018,8:11926以及ANTICANCER RESEARCH,29:3791
‑
3796,2009)。然而，已知苯并咪唑无差别地进入正常细胞和异常细胞(即，表达癌症的细胞和病毒感染细胞)，从而在正常细胞及异常细胞中同等地抑制微管形成。因此，据报道，即使在正常细胞中，它也表现出相当大的副作用(参照：Vojnosanit Pregl.2008Jul；65(7):539
‑
44,Infect Chemother 2018；50(1):1
‑
>10)。
[0004]并且，癌细胞及病毒感染细胞等具有吸收大量葡萄糖的特性，为了将葡萄糖转运蛋白(GLUT)通道移动至细胞膜而必须利用微管(microtubule)，据报道，癌细胞生成的葡萄糖转运蛋白通道为正常细胞的约1000倍(参照：L.Quan et al./Journal of Molecular Structure 1203(2020)127361)。
[0005]因此，若通过使癌细胞或病毒感染细胞比正常细胞更集中地吸收苯并咪唑衍生物来抑制微管形成，则可以抑制葡萄糖转运蛋白通道的生成并阻断葡萄糖的吸收，结果可知，可显著抑制癌细胞的增殖或病毒感染细胞内病毒的增殖，由此，体内的免疫系统攻击增殖以如上所述的方式被癌细胞或病毒感染细胞来表现出抗癌效果或抗病毒效果(参照：EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 13:595
‑
603,2017)。
[0006]用作驱虫剂的阿苯达唑和芬苯达唑为苯并咪唑氨基甲酸酯(benzimidazole carbamate)类化合物，由于在它被细胞吸收时通过细胞膜被吸收，被病毒感染细胞和正常细胞同等地吸收。因此，这种化合物难以仅被癌细胞或病毒感染细胞选择性地吸收。
[0007]另一方面，在几篇论文中已经报道，作为所有细胞的能源的葡萄糖(glucose)通过细胞的葡萄糖转运蛋白通道被吸收，病毒感染细胞比正常细胞使用更多的葡萄糖作为能源(参照：BMC Biology(2019)17:59),(J Virol 89:2358
‑
2366.),(Virology.2013；444(1
‑
2):301
‑
9)。不仅如此，据报道，病毒感染细胞为了比正常细胞使用更多的葡萄糖作为能源，改变宿主细胞的能量代谢，通过比正常细胞更加激活葡萄糖转运蛋白通道来通过葡萄糖转运蛋白通道更加快速吸收葡萄糖，导致病毒增殖(参照：Mol Cancer Ther.2012年1月；11(1):14
‑
23)。
[0008]综上所述，可以看出，癌细胞及病毒感染细胞相比于正常细胞或未被病毒感染的细胞吸收相对大量的包含葡萄糖的糖类化合物。
[0009]考虑以上几点，将癌细胞及病毒感染细胞相比于正常细胞或未被病毒感染的细胞吸收过量的包含葡萄糖的糖类化合物(sugar compound)的这种现象应用于利用苯并咪唑衍生物制备新型胶束的设计中，并开发能够以简单的工艺及经济的成本提供这种新型胶束的方法。
[0010]现有技术文献
[0011]专利文献
[0012]专利文献1：国际专利公开WO1998/051304，1998年11月19日公开
[0013]专利文献2：国际专利公开WO2005/058870，2005年06月30日公开
[0014]专利文献3：国际专利公开WO1998/056761，1998年12月17日公开

技术实现思路

[0015]技术问题
[0016]本专利技术的目的在于，提供能够解决所述问题的包含苯并咪唑
‑
碳水化合物缀合化合物的胶束、其制备方法、其作为抗癌剂或抗病毒剂的用途。
[0017]本专利技术所要解决的问题并不限于如上所述的问题，本领域普通技术人员可通过以下描述将清楚地理解未提及的问题或其他问题。
[0018]解决问题的方案
[0019]为了实现上述目的，本专利技术提供包含如下述化学式1所示的苯并咪唑
‑
碳水化合物缀合化合物的胶束。
[0020]化学式1：
[0021][0022]其中，
[0023]R1为碳水化合物的残基，上述碳水化合物可选自四碳醛糖(例如、赤藓糖、苏阿糖)；五碳醛糖(例如、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖)；六碳醛糖(例如、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖)；四碳酮糖(例如、赤藓酮糖)；五碳酮糖(例如、核酮糖、木酮糖)；六碳酮糖(例如、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖)；它们的异构体；氧化物(由CHO转换为
‑
COOH)；脱氧衍生物(由
‑
OH转换为
‑
H、例如、2
‑
脱氧核糖、2
‑
脱氧葡萄糖)；氨基糖(由
‑
OH转换为
‑
NH、例如、N
‑
乙酰葡糖胺、N
‑
乙酰半乳糖胺)；配糖物(葡萄糖苷)；或者它们的二糖类中，优选地、可选自葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖或木糖中，
[0024]R2及R3相同或不同，并且为氢或者如碳原子数为1～10的烷基、环原子数为3～10的芳基或杂芳基等可取代的烃基，上述烷基、芳基及杂芳基能够被选自卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、芳基、芳氧基、芳氨基、二芳氨基或杂芳基中的取
代基取代，以及
[0025]X可选自由
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(R2)
‑
、
‑
CH2‑
、
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胶束，其特征在于，包含如下述化学式1所示的苯并咪唑
‑
碳水化合物缀合化合物：化学式1：其中，R1为碳水化合物的残基，上述碳水化合物能够选自包括赤藓糖、苏阿糖在内的四碳醛糖；包括核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖在内的五碳醛糖；包括阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖在内的六碳醛糖；包括赤藓酮糖在内的四碳酮糖；包括核酮糖、木酮糖在内的五碳酮糖；包括阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖在内的六碳酮糖；它们的异构体；由CHO转换为
‑
COOH的氧化物；包括2
‑
脱氧核糖、2
‑
脱氧葡萄糖在内的由
‑
OH转换为
‑
H的脱氧衍生物；包括N
‑
乙酰葡糖胺、N
‑
乙酰半乳糖胺在内的由
‑
OH转换为
‑
NH的氨基糖；包括葡萄糖苷在内的配糖物；或者它们的二糖类中，优选地，能够选自葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖或木糖中，R2及R3相同或不同，并且为氢或者包括碳原子数为1～10的烷基、环原子数为3～10的芳基或杂芳基在内的能够取代的烃基，上述烷基、芳基及杂芳基能够被选自卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、芳基、芳氧基、芳氨基、二芳氨基或杂芳基中的取代基取代，以及X能够选自由
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(R2)
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH(R2)
‑
、
‑
CO
‑
组成的组中。2.根据权利要求1所述的胶束，其特征在于，上述苯并咪唑
‑
碳水化合物缀合化合物选自如下述化学式2所示的化合物中：化学式2：其中，R1、R2及X如上所定义。3.根据权利要求1或2所述的胶束，其特征在于，在化学式1或化学式2中，
‑
NH
‑
R1位点具有下述结构中的一种：(2
‑
氨基葡萄糖残基)
(2
‑
氨基果糖残基)(2
‑
氨基半乳糖残基)(2
‑
氨基甘露糖残基)。4.根据权利要求1或2所述的胶束，其特征在于，在化学式1或化学式2中，苯并咪唑位点具有下述结构中的一种：(去除2
‑
氨基甲酸酯的阿苯达唑残基)(去除2
‑
氨基甲酸酯的芬苯达唑残基)(去除2
‑
氨基甲酸酯的氟苯达唑残基)(去除2
‑
氨基甲酸酯的甲苯达唑残基)。5.根据权利要求1或2所述的胶束，其特征在于，阿苯达唑
‑
D
‑
碳水化合物缀合化合物为选自由6
‑
(丙硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基葡萄糖、6
‑
(丙硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基果糖、6
‑
(丙硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基半乳糖以及6
‑
(丙硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基甘露糖组成的组中的一种以上；芬苯达唑
‑
D
‑
碳水化合物缀合化合物为选自由6
‑
(苯硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基葡萄糖、6
‑
(苯硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基果糖、6
‑
(苯硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基半乳糖以及6
‑
(苯硫基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基甘露糖组成的组中的一种以上；氟苯达唑
‑
D
‑
碳水化合物缀合化合物为选自由6
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基葡萄糖、6
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基果糖、6
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基半乳糖以及6
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基甘露糖组成的组中的一种
以上；甲苯达唑
‑
D
‑
碳水化合物缀合化合物为选自由6
‑
苯甲酰基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基葡萄糖、6
‑
苯甲酰基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基果糖、6
‑
苯甲酰基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基半乳糖以及6
‑
苯甲酰基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
氨基甘露糖组成的组中的一种以上。6.根据权利要求1所述的胶束，其特征在于，还包含如下述化学式1b所示的苯并咪唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：金泰善，宋锦秀，金正勋，
申请(专利权)人：博美利克斯技术公司，
类型：发明
国别省市：