一种波生坦固体药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种波生坦固体药物组合物及其制备方法，属于制药技术领域。本发明专利技术的技术方案是一种波生坦固体药物组合物，其含有：波生坦固体分散体、填充剂、助悬剂、甜味剂、缓冲盐、矫味剂、润滑剂，波生坦固体分散体使用热熔挤出法制备。本发明专利技术克服了现有技术的儿童使用顺应性差的缺陷，有很好的临床应用前景。本发明专利技术制备方法简便，宜于工业化生产，有较大的实用价值。用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种波生坦固体药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及到一种波生坦药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]肺动脉高压(PAH)是指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可导致右心衰竭，可以是一种独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征，是一种常见病、多发病，且致残率与病死率均很高。肺动脉高压常见于先天性心脏病，在儿童时期各年龄阶段均可发病。
[0003]波生坦为双重内皮素受体拮抗剂，对内皮素受体A(ETA)和内皮素受体B(ETB)均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，并且在不增加心率的情况下增加心脏输出量。波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体，它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。
[0004]波生坦(Bosentan)，化学名为4
‑
叔丁基
‑
N
‑
[6
‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑5‑
(2
‑
甲氧基苯氧基)
‑2‑
(2
‑
嘧啶基)
‑4‑
嘧啶基]苯磺酰胺一水合物，结构式如下：
[0005][0006]波生坦不溶于水，其溶解性属于pH依赖型，随着pH增加，溶解度增大，如下表：
[0007]介质溶解度pH1.20.1mg/100mlpH4.00.1mg/100mlpH5.00.2mg/100mlpH7.543mg/100mlpH8.053mg/100mlpH8.593mg/100ml水1.0mg/100ml
[0008]波生坦的绝对生物利用度约为50％，且不受食物影响，口服给药后3～5小时达到最高血浆浓度。波生坦主要与白蛋白高度结合，且不能穿越红细胞，通过肝脏的细胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2C9代谢，血浆中可分离出3种波生坦代谢物，其中只有一种代谢物Ro48
‑
5033具有药理活性，占波生坦效用最高可达25％。波生坦主要通过胆汁排泄，终末消除半衰期为5.4小时。
[0009]目前波生坦上市剂型有普通片和分散片，分别于2001年11月和2017年09月，由FDA批准在美国上市，原研厂家为Actelion Pharmaceuticals Ltd。2017年01月，经国家食品药品监督管理局批准进入中国市场。自上市后，居肺动脉高压用药市场之首，在国内公立医院肺动脉高压标准靶向临床用药中，使用频次最高，占比28.27％。
[0010]对于大多数患者为按需服用。初始剂量为一天2次，每次62.5mg，持续4周，随后增加至推荐的维持剂量125mg，一天2次，或一次125mg的剂量。对于体重低于40kg且年龄大于12岁的患者，推荐的起始剂量和维持剂量均为62.5mg，每天2次。对于儿童患者(年龄低于12岁)来讲，4～8kg，每次16mg，每天2次；8～16kg，每次32mg，每天2次；16～24kg，每次48mg，每天2次；24～40kg，每次64mg，每天2次；大于40kg，每次64mg，每天2次。
[0011]原研制剂国内已上市，但价格相对较高。普通片不适合儿童临床使用。带刻痕的分散片掰开后，剩余半片贮存期仅为7天，且刻痕片较常规片生产工艺较难控制。
[0012]干混悬剂是临床上儿科用药最便捷的剂型之一，具有单剂量包装，便于儿童分剂量服用，顺应性较好，携带方便等优点，具有较好的临床应用价值。
[0013]现有技术中波生坦制剂以片剂和胶囊剂居多，未涉及波生坦干混悬剂的研究。
[0014]专利CN101175484B中公开了一种可分散的波生坦片剂，主要是用于解决现有片剂儿童用药困难的问题，从而进行片剂改良，但仍未从根本上解决低溶出度的问题。
[0015]本专利技术选用合适载体，采用热熔挤出技术制备波生坦固体分散体，改善药物的溶解度，提高药物的溶出；再以波生坦固体分散体为原料，加上合适的辅料，采用合适的制粒技术，最终制备波生坦固体口服干制剂，该产品可以在1分钟内快速溶于水中，质量稳定，适合于儿童，使用方便，为波生坦的深度开发和利用提供了一种途径与思路。

技术实现思路

[0016]针对波生坦现有药物制剂的上述缺点，本专利技术的目的包括：提供一种波生坦固体药物组合物，并提供该固体药物组合物的一种制备方法。
[0017]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0018]本专利技术首先提供了一种波生坦固体药物组合物，含有如下重量份比的原料预处理波生坦200～600重量份、填充剂300～700重量份，助悬剂40～80重量份、润滑剂2～6重量份。
[0019]优选的，所述波生坦固体药物组合物，由如下重量百分比的原辅料制成：预处理波生坦300～500重量份、填充剂400～600重量份、助悬剂50～70重量份、润滑剂3～5重量份。
[0020]更优选的，所述波生坦固体药物组合物，由如下重量百分比的原辅料制成：预处理波生坦400重量份、填充剂500重量份、助悬剂60重量份、润滑剂4重量份。
[0021]优选的，所述预处理波生坦为波生坦固体分散体、微粉化波生坦中的一种或两种。
[0022]更优选的，所述预处理波生坦为波生坦固体分散体。
[0023]优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、糊精、糖粉、无机盐类、甘露醇中的至少一种；所述助悬剂选自黄原胶、羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、西黄蓍胶、山梨醇、甘露醇、海藻酸钠中的至少一种；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶、邻苯二甲酸酯类中的至少一种。
[0024]更优选的，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉中的一种，所述助悬剂为黄原胶、羟丙
甲纤维素的一种，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种。
[0025]优选的，所述邻苯二甲酸酯类为邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻邻苯二甲酸二辛酯、苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸丁基苄基酯中的一种。
[0026]更优选的，所述邻苯二甲酸酯类为邻苯二甲酸二异壬酯。
[0027]优选的，所述微粉化波生坦的粒径为5nm
‑
30nm。
[0028]更优选的，所述粉化波生坦的粒径为10nm
‑
20nm。
[0029]优选的，所述波生坦固体分散体的制备方法包括如下步骤：
[0030](11)将固体分散体的载体与波生坦混合；
[0031](12)将步骤(11)的混合物热熔挤出；
[0032](13)收集步骤(12)的热熔挤出产物，粉碎，得到波生坦固体分散体；
[0033]优选的，所述步骤(11)中载体与波生坦的混合方式为粉末直混或辅料干法制粒后混合；所述步骤(12)中热熔挤出温度为110℃～200℃；所述步骤(13)中，热熔挤出产物粉碎后粒径不大于20目。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种波生坦固体药物组合物，其特征在于，所述固体药物组合物中含有如下重量份比：原料预处理波生坦200～600重量份，药学上可接受的辅料填充剂300～700重量份，助悬剂40～80重量份、润滑剂2～6重量份。2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述预处理波生坦选自波生坦固体分散体、微粉化波生坦中的一种或两种；所述微粉化波生坦的粒径为5nm
‑
30nm；所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、糊精、糖粉、无机盐类、甘露醇中的至少一种；所述助悬剂选自黄原胶、羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、西黄蓍胶、山梨醇、甘露醇、海藻酸钠中的至少一种；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶中的至少一种；所述预处理波生坦、填充剂、助悬剂、润滑剂的重量份比为：预处理波生坦300～500重量份、填充剂400～600重量份、助悬剂50～70重量份、润滑剂3～5重量份；所述固体药物组合物的剂型为颗粒剂、口服干混悬剂中的一种。3.根据权利要求2所述的固体药物组合物，其特征在于，所述微粉化波生坦的粒径为10nm
‑
20nm；所述填充剂为微晶纤维素、淀粉中的一种，所述助悬剂为黄原胶、羟丙甲纤维素的一种，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种；所述预处理波生坦、填充剂、助悬剂、缓冲盐、润滑剂的重量份比为：预处理波生坦400重量份、填充剂500重量份、助悬剂60重量份、润滑剂4重量份。4.根据权利要求2所述的固体药物组合物，其特征在于，所述波生坦固体分散体的制备方法包括如下步骤：(11)将固体分散体的载体与波生坦混合；(12)将步骤(11)的混合物热熔挤出；(13)收集步骤(12)的热熔挤出产物，粉碎，得到波生坦固体分散体。5.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其特征在于，所述步骤(11)中载体与波生坦的混合方式为粉末直混或辅料干法制粒后混合；所述步骤(12)中热熔挤出温度为110℃～200℃，物料温度120～140℃，转速50～200RPM；所述步骤(13)...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡建旭，谈邹念，王一鸣，吕世亮，张金英，孙培培，
申请(专利权)人：苏州海景医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：