一种波生坦口服溶液的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种口服制剂的制备，具体表述为一种含内皮素受体抑制剂的口服给药制剂，它含有：内皮素受体抑制剂，包合物环糊精及其衍生物，作为混合液体载体的水性碱性介质和醇性共溶剂或碱性溶剂。附加一种或多种药用甜味剂和/或一种或多种药用调味剂能得到适口性较好的口服制剂。本发明专利技术还涉及所述制剂及含所述制剂的药物剂型的制备方法。本发明专利技术制备的波生坦口服溶液，工艺稳定，与参比制剂相比，具有更高的口服生物利用度。的口服生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种波生坦口服溶液的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体为波生坦口服溶液，其包合化合物N
‑
[6
‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑5‑
(2
‑
甲氧基苯氧基)
‑2‑
嘧啶
‑2‑
基
‑
嘧啶
‑4‑
基]‑4‑
叔丁基苯磺酰胺，所述的化合物在下文中称为化合物I。
[0002]化合物I具有如下结构式：
[0003][0004]化合物I是一种内皮素受体抑制剂，可用于肺动脉高压(PAH)的治疗。

技术介绍

[0005]波生坦是2001年由强生旗下杨森医药公司爱可泰隆(Actelion)开发的一种内皮素受体抑制剂，用于治疗3岁及以上特发性或先天性肺动脉高压(PAH)儿科患者，改善肺血管阻力(PVR)。波生坦是一种对于内皮素ETA和ETB受体均具有亲和性的双重内皮素受体拮抗剂，在起到治疗作用的同时，能够避免ET1的毒副作用。
[0006]目前波生坦仅有普通片、薄膜衣片、分散片等片剂产品上市，且均为进口产品，暂无国内企业生产产品上市。

技术实现思路

[0007]由化合物I治疗PAH的片剂目前已经上市，但儿童用药存在顺应性问题，因而目前上市的片剂对儿童用药是不方便的。溶液型的药物产品更适合儿童。本专利技术通过对产品处方工艺进行改进，使其可以制成溶液剂型。
[0008]儿科配方的进一步的优点如下：
[0009]1)特别的儿科配方具有更好依从性；
[0010]2)液体制剂，吸收快，起效迅速；
[0011]3)服用剂量可控，根据儿童体重进行剂量优化和个体化给药。
[0012]本专利技术涉及口服溶液剂，该制剂含有：作为活性成分的波生坦、增溶剂或包合剂环糊精或其衍生物(CD)、水性碱性介质、醇性共溶剂或碱性溶剂。通过加入一种或多种药用的甜味剂和一种或多种药用调味剂可以得到适口性更好的优选配方。
[0013]波生坦的临床推荐剂量如下(详见表1)。
[0014]表1：儿童患者(年龄≤12岁)的剂量推荐
[0015]患者(年龄≤12岁)初始4周和维持剂量(4周后)
≥4
‑
8kg16mg/次，每日两次＞8
‑
16kg32mg/次，每日两次＞16
‑
24kg48mg/次，每日两次＞24
‑
40kg64mg/次，每日两次＞40kg64mg/次，每日两次
[0016]根据波生坦的临床推荐剂量，考虑临床用量，适用的口服制剂应含有0.2％～2.0％ (W/V)的活性成分。
[0017]本专利技术中足够量的环糊精衍生物是指结构上进行取代了的环糊精衍生物。环糊精分子结构由6个以上葡萄糖通过α
‑
1,4
‑
糖苷键链接而成，呈桶状。桶内形成疏水性空腔，能吸收一定大小和形状的疏水性小分子物质或基团，形成稳定的非共价复合物。分别由六，七，八个葡萄糖单体通过α
‑
1,4
‑
糖苷键链接而成的环糊精为α
‑
CD，β
‑
CD，γ
‑
CD。β
‑
CD是已知效果最好的包合材料之一，在三种类型中应用最为广泛。根据本专利技术，优选10％～40％ (W/V)的羟丙基
‑
β
‑
环糊精或磺丁基
‑
β
‑
环糊精，其中最优选为20％(W/V)。
[0018]本专利技术为提高难溶性药物波生坦溶解速度，在制剂中加入了一种醇性共溶剂或碱性溶剂。为达此目的，应选择对波生坦具有良好溶解性能的醇性共溶剂或碱性溶剂，可选用的溶剂包括乙醇，丙二醇、丙三醇、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等，优选为乙醇。
[0019]同时，加入大量的碱性调节剂促进波生坦在羟丙基
‑
β
‑
环糊精或磺丁基
‑
β
‑
环糊精存在的介质环境中的溶解速度。加入醇性共溶剂优选在5％～20％(V/V)，其中最优选为10％ (V/V)，其中最优选条件下波生坦在羟丙基
‑
β
‑
环糊精或磺丁基
‑
β
‑
环糊精介质中的溶解速度增加至少5倍，极大地缩短和简化了制备过程。
[0020]如上所述，碱性调节剂优选强性碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等，优选为氢氧化钠。因碱性影响波生坦的生物利用度及顺应性，须控制pH，优选的pH：7.0
±
1.0。
[0021]药用甜味剂优选的含有至少一种强甜味剂和任选的普通甜味剂，强甜味剂包括：糖精、糖精钠或糖精钙、阿力甜、甘茶素、甜蜜素、三氯蔗糖、安赛蜜、甜菊苷、阿斯巴甜、索马甜、甘草甜、天冬酰苯丙氨酸甲酯、双氧噻嗪钾、环已氨磺酸钠，优选糖精、糖精钠和糖精钙的一种或多种混合物。普通甜味剂包括：山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖和蜂蜜的一种或多种混合物。
[0022]强甜味剂以糖精钠为例，使用的浓度范围：0.05％～0.1％(V/V)。普通甜味剂以山梨醇(70％)溶液为例，用量范围为：10％～35％(V/V)，优选为：20％(V/V)。
[0023]在制剂组成中，使用药用调味剂掩盖苦味，调味剂包括樱桃、橘子或草莓口味，优选用量范围为0.05％～1.0％(V/V)。
[0024]在制剂组成中，使用药用防腐剂抑制微生物的生长，防腐剂包括对羟基苯甲酸酯类或其钠盐，优选用量范围为0％～1.0％(V/V)。
[0025]综上所述，根据本专利技术，波生坦口服溶液制剂含有以下成分(以重量/体积或体积/体积百分比计，以制剂总体积为分母)：
[0026]i.0.2％～2.0％(W/V)波生坦；
[0027]ii.10％～40％(W/V)羟丙基
‑
β
‑
环糊精；
[0028]iii.5％～20％(V/V)乙醇或溶解API的10％氢氧化钠溶液；
[0029]iv.调节组合物的pH在7.0
±
1.0范围内；
[0030]v.0.05％～0.1％(W/V)糖精钠；
[0031]vi.10％～35％(V/V)山梨糖醇(70％)溶液；
[0032]vii.最大为1％(W/V)的一种或多种调味剂；
[0033]viii.0％～1.0％(W/V)一种或多种防腐剂；
[0034]ix.水。
[0035]上述制剂的制备过程包含以下步骤：
[0036]i.将活性成分溶于醇性共溶剂或碱性溶剂中；
[0037]ii.将环糊精衍生物溶于水中，并在搅拌下加入(i)步骤溶液至均相；
[0038]iii.加入甜味剂、调味剂、防腐剂，调节p本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种适于口服给药的制剂，具体表述为一种含内皮素受体抑制剂的口服给药制剂，含有：内皮素受体抑制剂，包合物环糊精及其衍生物，作为混合液体载体的水性碱性介质和醇性共溶剂或碱性溶剂。2.据权利要求1所述的制剂，其中还含有一种或多种药用甜味剂、一种或多种药用调味剂和一种或多种药用防腐剂。3.据权利要求1或2所述的制剂，其中内皮素受体抑制剂是波生坦，环糊精是羟丙基
‑
β
‑
环糊精或磺丁基
‑
β
‑
环糊精。4.据权利要求1或2所述的制剂，其中醇性共溶剂是丙二醇或乙醇。5.据权利要求1或2所述的制剂，其pH为7.0
±
1.0。6.据权利要求1或2所述的制剂，其中药用甜味剂含有至少一种强甜味剂和/或任选一种普通甜味剂。7.据权利要求6所述的制剂，其中强甜味剂选自阿力甜、甘茶素、甜蜜素、三氯蔗糖、安赛蜜、甜菊苷、阿斯巴甜、索马甜、甘草甜、天冬酰苯丙氨酸甲酯、双氧噻嗪钾、环已氨磺酸钠、糖精、糖精钠或糖精钙的一种或多种混合物，而普通甜味剂选自山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜的一种或多种混合物。8...

【专利技术属性】
技术研发人员：谈邹念，王一鸣，赵岩石，胡建旭，吕世亮，江沐岫，
申请(专利权)人：苏州海景医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：