本发明专利技术涉及一种酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂及其制备方法，具体包括：酮咯酸氨丁三醇、氢溴酸依他佐辛、pH缓冲剂、金属离子络合剂、pH调节剂和注射用水。本发明专利技术的即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂，未加入乙醇，产品的稳定性仍然优异，可以避免临床使用中乙醇带来的安全性风险。且本发明专利技术的组分简单，各辅料的添加量较少，可见异物及不溶性微粒均符合CP2020年版注射剂标准规定，提高了产品的质量及安全性。提高了产品的质量及安全性。
【技术实现步骤摘要】
一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂
[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂及其制备方法。
技术介绍
[0002]酮咯酸氨丁三醇注射液为解热镇痛非甾体抗炎药。为白色或类白色结晶性粉末。在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶。制备成注射液给药，具有抗炎、镇痛的作用，在临床上主要用于需要阿片水平的镇痛药的急性疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛。
[0003]氢溴酸依他佐辛是一种中枢性镇痛药，通过与κ阿片受体结合抑制痛觉传导。为白色结晶或结晶性粉末，无臭、无苦味。易溶于水或甲醇，微溶于乙醇(95)，微溶于乙酸或丙酮，极难溶于氯仿，几乎不溶于苯。制备成注射液给药，具有镇痛作用，在临床上主要用于镇痛，尤其是癌痛及手术后疼痛。大剂量连续使用可能出现药物依赖，如果连续大量使用后突然停止给药，可能会出现手指颤抖、焦虑、烦躁、恶心、心悸、冷感、失眠等戒断症状。
[0004]非甾体抗炎药与阿片类药物在临床上广泛联合应用，可提高镇痛效果，以及减少阿片类药物的滥用。酮咯酸氨丁三醇注射液和氢溴酸依他佐辛注射液联合使用可增加镇痛效果，同时可减少剂量，避免大剂量连续使用氢溴酸依他佐辛可能出现的药物依赖以及突然停止给药后引起的戒断症状。但临床采用酮咯酸氨丁三醇注射液与氢溴酸依他佐辛注射液联合使用中，酮咯酸氨丁三醇注射液和氢溴酸依他佐辛注射液混合后会出现浑浊现象，此两种药物不相容主要原因为pH值差异较大，氢溴酸依他佐辛注射液pH值为3.0～5.0，在而酮咯酸氨丁三醇注射液pH值为6.9～7.9，氢溴酸依他佐辛在pH值超过7.5即出现浑浊现象，同时酮咯酸氨丁三醇可能受氢溴酸依他佐辛中的氢溴酸影响，而生成难溶于水的酮咯酸。此外，现有酮咯酸氨丁三醇注射液中含有乙醇；乙醇与阿片类药物同时使用会存在风险性。因此两种注射液直接联用具有一定的不安全性。
技术实现思路
[0005]针对上述工艺中存在的问题，本专利技术拟提供一种高品质的即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂，组分少，不含乙醇，稳定性高。
[0006]现有酮咯酸氨丁三醇注射液通常使用乙醇作为稳定剂，但乙醇与阿片类药物同时使用会产生风险性。要制备组合制剂，不仅要改变组合制剂的PH值，也不能添加稳定剂乙醇，这样的改变也会使得组合制剂的安全性、稳定性会受到严重影响。专利技术人发现，如果仅仅是将两种药物调整PH后混合，产品虽然能够避免浑浊，但是因为两种原料药均不在其最佳的PH范围内，产品的稳定性差，存放一段时间后PH呈现不断下降的趋势，药物组份含量不断减少，杂质含量不断增多，因此，需要进一步对产品的配方进行调整。而不同于单一成分的注射液，组合注射液需要同时保证两种成分的稳定性，专利技术人意外的发现同时调整PH值，并配合使用特定的PH缓冲剂，不仅可以解决浑浊问题，还可以提高产品稳定性。
[0007]本专利技术所采用的技术方案如下：
[0008]一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂，包括以下物质：酮咯酸氨丁三醇、氢溴酸依他佐辛、pH缓冲剂、不含有乙醇，pH值为5.0～6.0，所述pH缓冲剂选自磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐中的一种或几种。
[0009]加入的PH缓冲剂种类的不同会影响产品中的杂质的增长速率，只有选择合适的缓冲剂才能有效地保证产品的稳定性。
[0010]进一步地，所述液体制剂还包括金属离子络合剂、pH调节剂。
[0011]加入金属离子络合剂可以避免原辅料和生产过程引入痕量元素杂质以及玻璃包材灭菌后迁移的痕量元素杂质对产品稳定性产生影响。
[0012]进一步地，所述液体制剂每100ml中含有酮咯酸氨丁三醇100
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300mg、氢溴酸依他佐辛5
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30mg、金属离子络合剂1
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3mg、pH缓冲剂60
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100mg，其余为注射用水。
[0013]所述液体制剂中可以加入渗透压调节剂，可以选自甘油、氯化钠、葡萄糖中的一种或几种，本专利技术的实施例中选用氯化钠。渗透压调节剂的加入用量，可以参照医学常识。
[0014]进一步地，所述金属离子络合剂选自依地酸钙钠、依地酸二钠中的一种或几种，优选依地酸二钠。
[0015]进一步地，所述pH缓冲剂醋酸钠。
[0016]进一步地，所述pH调节剂选自磷酸、盐酸、醋酸、氢氧化钠中的一种或几种，优选醋酸。
[0017]进一步地，液体制剂选自注射剂。所述注射液可皮下注射、肌肉注射。
[0018]本专利技术还提供一种组合液体制剂的制备方法，包括如下过程：
[0019](1)控制水温；溶解原料；调节pH值；定容；
[0020](2)过滤，灌装，除氧，灭菌。
[0021]其中，溶解原料的过程中，将原辅料混合的混合形式不限，可以是直接将所有原辅料一起混合，也可以是将各组分单独用部分注射用水溶解后再混合、定容，也可以是将部分原辅料混合些许注射用水溶解，另一部分原辅料也用些许注射用水溶解后，再合并、定容等。
[0022]进一步地，控制注射用水温度为10℃～60℃。
[0023]除氧后产品内顶空残氧范围为≤6.0％。
[0024]过滤可以依据实际情况选择过滤次数以及滤膜的规格，本专利技术实施例中为先后通过0.45μm、0.22μm的滤膜过滤。
[0025]灌装所采用的包装材料可以选自注射剂瓶或软袋，本专利技术的实施例中选用注射剂瓶。
[0026]除氧方法为充入保护气体；所述保护气体选自氮气和/或惰性气体，本专利技术的实施例选用氮气。
[0027]产品灌封后可以采用常见的注射液灭菌方法灭菌，本专利技术实施例选用湿热灭菌法，在110～130℃灭菌8～15分钟。
[0028]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0029]本专利技术解决了现有的市场上没有酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合注射液，而两者直接混用不相容，存在风险性的问题，提高联合用药稳定性。并且本专利技术的即用型酮
咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合注射液，未加入乙醇，产品的稳定性仍然优异，可以避免临床使用中乙醇带来的安全性风险。
[0030]本专利技术即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合注射液，组分简单，各辅料的添加量较少，可见异物及不溶性微粒均符合CP2020年版注射剂标准规定，提高了产品的质量及安全性。
[0031]本专利技术本制剂工艺操作简单，可实现大规模化工业生产。
具体实施方式
[0032]下面对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0033]实施例1
[0034]按照表1用量进行配制，配液罐中加入80mL注射用水，水温控制10℃～60℃，加入氯化钠、依地酸二钠，搅拌使其完全本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂，其特征在于，包括以下物质：酮咯酸氨丁三醇、氢溴酸依他佐辛、pH缓冲剂，不含有乙醇；所述注射液的pH值为5.0～6.0，所述pH缓冲剂选自磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的组合液体制剂，其特征在于，所述液体制剂包括金属离子络合剂、pH调节剂。3.根据权利要求2所述的组合液体制剂，其特征在于，所述液体制剂每100ml中含有酮咯酸氨丁三醇100
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300mg、氢溴酸依他佐辛5
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30mg、金属离子络合剂1
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3mg、pH缓冲剂60
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100mg，其余为注射用水。4.根据权利要求2所述的组合液体制剂，其特征在于，所述金属离子...
【专利技术属性】
技术研发人员：曾洋，阳秀平，黄浩喜，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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