一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物、纳米制剂及其制备方法和应用技术

一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物、纳米制剂及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域，具体涉及一种阳离子药物阿贝西利和米托蒽醌形成的药物组合物、纳米制剂及其制备方法和应用。所述的纳米制剂由阿贝西利、米托蒽醌和聚阴离子材料按照比例自组装形成。该药物组合物通过药物间的协同作用减少单一药物的用量，达到1+1>2的效果。该纳米制剂能显著地在肿瘤部位累积，逆转免疫抑制微环境，降低毒副作用并提高药物疗效。此外，纳米制剂中的药物具有协同抗转移的功能，为临床肿瘤患者的治疗提供新的策略。供新的策略。

【技术实现步骤摘要】
一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物、纳米制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物、包含该药物组合物的纳米制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肿瘤(Tumor)，为控制细胞分裂增殖机制的失常而引起的疾病。癌细胞除了分裂失控外，还会局部侵入周围正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。根据2020全球癌症统计报告(Global Cancer Statistics 2020)，全球新增确诊癌症病例约1930万例，癌症死亡人数预计可达1000万人。
[0003]肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发肿瘤部位扩散，在原发肿瘤以外的器官定居和生长的过程。在肿瘤患者中，约90％的死亡与转移有关。肿瘤细胞首先脱离原发肿瘤，经过迁移、侵袭，通过血液和淋巴管到达不同的部位，随后粘附并生长。与原发肿瘤相比，肿瘤转移分布广泛，体积小，不均匀性高，难以手术切除。因此，人们亟需找到一种有效、安全的转移靶向治疗策略，以提高患者的生存率，减少化疗药物的副作用。
[0004]近年来，随着生物医学技术的不断发展，分子靶向治疗和免疫治疗等新兴疗法也不断进入临床成为肿瘤治疗新策略。但由于肿瘤病理机制复杂，无论是传统化药还是新型生物药，仅依靠单一抗肿瘤机制的单药治疗很难在临床上取得实际可观的获益。基于肿瘤病理复杂性，抗肿瘤药物联合使用已逐渐成为临床上新的治疗趋势。
[0005]联合用药，即同时给予两种或多种药物，对于实现长期预后和减少不良副作用变得至关重要。联合治疗可以调节肿瘤细胞中的不同信号通路，引起协同效应、累加效应和增强效应，极大地增强治疗效果。截至2020年底，有近6000项肿瘤联合试验在Clinicaltrials.gov注册，可见抗肿瘤联合用药在临床上已逐步得到重视并逐渐发展成为主流治疗方案。
[0006]随着纳米医学的快速发展，纳米药物递送系统被寄望于改善现有抗肿瘤多药联用递送策略的不足，提升治疗效果。相关研究的深入为多种药物的共递送提供了更多新的可能，基于纳米药物递送系统的肿瘤多药联用策略与传统“鸡尾酒”疗法相比具有更多元化的功能性，且已显示出更佳的治疗效果。
[0007]中性粒细胞是人体中最丰富的循环白细胞，是抵御感染的重要免疫细胞。然而，最近的研究发现，中性粒细胞是形成癌症转移的主要驱动力之一，参与了癌症转移的整个过程，在转移过程中发挥了多种促转移作用。随着肿瘤转移的进展，循环中的中性粒细胞数量增加，可以优先并大量地被招募到转移部位。鉴于中性粒细胞自发、大量地被招募至转移部位并发挥多种功能，人们意识到中性粒细胞可以作为递送药物的载体以提高治疗效果。
[0008]阿贝西利(Abemaciclib，ABE)，是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂，已成为治疗乳腺癌的有效药物。一些研究表明，ABE可能影响肿瘤微环境中的多种免疫细胞，包括抑制Treg细胞的增殖和增强肿瘤浸润性T细胞(TILs)的激活。然而，ABE对某些肿
瘤的有效率较低，可能与缺乏TILs浸润和“免疫冷”的肿瘤微环境有关，因此联合治疗的策略可能会提高ABE的抗肿瘤效果。米托蒽醌可以诱导免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death，ICD)，增加免疫反应，通过招募TILs克服“免疫冷”的肿瘤微环境。它与ABE协同作用，有望进一步提高治疗效果。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物，并制备其纳米制剂。所述药物组合物和纳米制剂能够利用联合用药引起的协同效应、累加效应和增强效应，有效地改善肿瘤和肿瘤转移部位的免疫抑制微环境和全身免疫大环境，提高药物疗效。
[0010]本专利技术的再一目的是，提供所述药物组合物、纳米制剂在制备抗实体瘤及治疗肿瘤转移药物方面的应用。
[0011]所述的实体瘤包括口腔癌、胃肠道癌、结肠癌、胃癌、肺道癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆囊癌、肾癌、皮肤癌和睾丸癌、黑素瘤和肉瘤。所述肿瘤转移器官为肺脏、另一侧肺、肝脏、淋巴、骨、脑、肾上腺。
[0012]为了实现上述目的，采用如下技术方案：
[0013]一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物，由阿贝西利、米托蒽醌组成。其中，阿贝西利和米托蒽醌的质量比为(8:1)～(1:6)，优选(4:1)～(1:2)。
[0014]所述药物组合物中阿贝西利的浓度为0.1mg
·
mL
‑1‑
50mg
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mL
‑1，优选为1mg
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mL
‑1‑
40mg
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mL
‑1；米托蒽醌的浓度为0.1mg
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mL
‑1‑
20mg
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mL
‑1，优选为0.5mg
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mL
‑1‑
15mg
·
mL
‑1。所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料和载体。
[0015]所述的药物组合物用于协同地抑制肿瘤细胞生长和改善免疫抑制微环境和免疫大环境。
[0016]本专利技术还提供一种所述药物组合物的剂型，包括固体制剂、液体制剂、半固体制剂中的任何一种。进一步的所述剂型为纳米制剂，包括聚离子复合物、磷脂复合物、脂质体、纳米粒、纳米囊以及聚合物胶束。
[0017]在一定条件下，荷电相反的聚电解质相互作用能够形成聚电解质复合物，又称为聚离子复合物(Polyionic complex,PIC)。能够参加反应的聚电解质包括聚合物形式的酸、碱与盐类等，甚至包括某些生物大分子和离子型表面活性剂。
[0018]聚离子复合物在药物传递这一应用上的显著特点是其核心可以充当带电化合物(如基因、酶与药物等)的微量储库，从而调节其固有特性，如稳定性，溶解性与反应性。
[0019]本专利技术所述的聚离子复合物是指聚阴离子材料修饰的阿贝西利和米托蒽醌共载(即所述药物组合物)的平均粒径在纳米级别的复合物。
[0020]其中，所述的聚阴离子材料和所述药物组合物的质量比为(1:2)～(30:1)，优选(1:1)～(10:1)。所述的聚阴离子材料为聚唾液酸、透明质酸、海藻酸、聚谷氨酸、肝素、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖和琥珀酰明胶中的任一种。所述的聚唾液酸聚合度为2～1000，优选20～400；所述的透明质酸聚合度为10～5000，优选50～500；所述的海藻酸聚合度为300～1000，优选600～800；所述的聚谷氨酸聚合度为1000～15000，优选2000～5000。
[0021]唾液酸(Sialic acid，SA)又称糖酸，是一类九碳单糖，它主要以短链残基的形式通过α
‑
糖苷键连接于糖蛋白、糖脂与寡糖的末端，普遍存在于哺乳动物的细胞膜表面。另外，许多病原体利用SA“装扮”自身，以掩蔽自身抗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，由阿贝西利、米托蒽醌组成，其中，阿贝西利和米托蒽醌的质量比为(8:1)～(1:6)。2.根据权利要求1所述的一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，阿贝西利和米托蒽醌的质量比为(4:1)～(1:2)。3.根据权利要求1所述的一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中阿贝西利的浓度为0.1mg
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mL
‑1‑
50mg
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mL
‑1，米托蒽醌的浓度为0.1mg
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mL
‑1‑
20mg
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mL
‑1。4.根据权利要求1所述的一种具有协同作用的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料和载体。5.一种权利要求1～4任一项所述具有协同作用的抗肿瘤药物组合物的剂型，其特征在于，包括固体制剂、液体制剂、半固体制剂中的任何一种。6.根据权利要求5所述的具有协同作用的抗肿瘤药物组合物的剂型，其特征在于，所述剂型为纳米制剂，包括聚离子复合物、磷脂复合物、脂质体、纳米粒、纳米囊以及聚合物胶束。7.根据权利要求6所述的具有协同作用的抗肿瘤药物组合物的剂型，其特征在于，所述的聚离子复合物是由聚阴离子材料和具有协同作用的抗肿瘤药物组合物组成；其中，所述的聚阴离子材料和所述具有协同作用的抗肿瘤药物组合物的质量比为(1:2)～(30:1)；所述的聚阴离子材料为聚唾液酸、透明质酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓意辉，范垂众，李聪，路双，刘欣荣，宋艳志，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：