固体分散体、制剂、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种固体分散体、制剂、其制备方法及其应用。本发明专利技术固体分散体包含载体和活性成分，所述活性成分为如式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐；所述载体为“N

【技术实现步骤摘要】
固体分散体、制剂、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及一种固体分散体、制剂、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]如式(I)所示的化合物4
‑
{4
‑
{[6
‑
(4
‑
氯
‑
苯基)
‑
螺[3，5]壬烷
‑6‑
烯
‑7‑
基]甲基}
‑
哌嗪
‑1‑
基}
‑
N
‑
{{3
‑
硝基
‑4‑
[((2S)
‑
[1,4]二氧六环
‑2‑
基甲基)
‑
氨基]苯基}磺酰基}
‑2‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基氧基)
‑
苯甲酰胺是一种Bcl
‑
2抑制剂，Bcl
‑
2是调节蛋白Bcl
‑
2家族中最先发现的成员，其通过诱导(促凋亡的)或抑制(抗凋亡的)细胞凋亡来调节细胞死亡(细胞凋亡)。
[0003][0004]该化合物通常为结晶形态，溶解性极低，难溶于水性介质以及大多数有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮，为了改善药物在胃肠溶液中的溶解度、溶出度从而提高口服生物利用度，亟需开发一种稳定性好、溶出度高的含有该化合物的制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是克服现有Bcl
‑
2抑制剂溶解度较低，制剂困难的缺陷，提供了一种固体分散体、制剂、其制备方法及其应用。该固体分散体具有良好的溶出度，有效成分的溶解度显著提高，该制剂可以有效改善Bcl
‑
2抑制剂的生物利用度，具有良好的溶出度和稳定性，可提高用药安全。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种固体分散体，其包含载体和活性成分，所述活性成分为如式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐；所述载体为“N
‑
乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物”和/或pH依赖型纤维素类衍生物；
[0008][0009]式(I)化合物通常为结晶形态，溶解性极低，在水性介质中，37℃、24小时，pH值为1
‑
7的酸性或中性介质中，溶解度为0.0006
‑
0.0003mg/mL。申请人通过研究出乎意料的发现，通过使式(I)化合物与合适的载体进行组合，式(I)化合物可以以无定形状态高度分散在载体中，在保持较高载药量的基础上，还大大改善了式(I)化合物的溶解性，提高其溶出速率和生物利用度，并大幅提高了固体分散体的稳定性。即使在高湿(60％)、长期(12个月)放置后，本专利技术的固体分散体中式(I)化合物也不会转化或降解。
[0010]较佳地，所述“N
‑
乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物”为N
‑
乙烯基吡咯烷酮的均聚物(即聚维酮或PVP)和共聚物；更佳地，为K值(聚维酮的水溶液的粘度)为大约12、大约25、大约30或者大约90的聚维酮，或者是PVP与聚乙酸乙烯酯的共聚物(PVP
‑
VA系列，例如PVP VA64，即聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯以60:40聚合形成的共聚物)。
[0011]较佳地，所述聚维酮包括但不限于PVP K30。
[0012]较佳地，所述PVP与聚乙酸乙烯酯的共聚物包括但不限于PVP VA64。
[0013]较佳地，所述pH依赖型纤维素类衍生物为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；更佳地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中乙酰基的取代度可以为5％～9％、7％～11％或10～14％，琥珀酰基的取代度分别为14～18％、10～14％或4～8％。
[0014]较佳地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包括但不限于HPMCAS 716G、HPMCAS 912G、HPMCAS 126G、HPMCAS 716F、HPMCAS912F、HPMCAS126F、HPMCAS LG、HPMCAS MG、HPMCAS HG、HPMCAS LF、HPMCAS MF和HPMCAS HF中的一种或多种，例如HPMCAS 716G、HPMCAS LG、HPMCAS 126G、HPMC AS HG、HPMCAS 912G和HPMCAS MG中的一种或多种。
[0015]较佳地，所述载体为聚维酮、共聚维酮和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或多种；更佳地，所述载体为PVP K30、PVP VA64、HPMCAS 716G、HPMCAS LG、HPMCAS 126G、HPMC AS HG、HPMCAS 912G和HPMCAS MG中的一种或多种，优选为PVP VA64、HPMCAS 716G和HPMCAS LG中的一种或多种。
[0016]所述载体的用量可为本领域常规，所述活性成分与所述载体的质量比优选为1:(1～10)，进一步优选为1:(1.5～7)(例如1:1.5、1:2、3:7、1:3、1:4或1:6.7)，最优选为1:(3～4)。活性成分和载体的质量比在1:(1.5～7)范围内时，固体分散体的平衡溶解度、成型性和溶出度等至少一个方面具有较好的效果，例如溶出度均优于单独的活性成分。当活性成分和载体的质量比在1:(3～4)范围内时，固体分散体的平衡溶解度、成型性和溶出度等至少一个方面具有更好的效果，例如60min时溶出度可达90％以上；在温度为25℃、湿度为60％
RH的条件下，放置12个月仍然保持无定形状态，无结晶析出；与单独的活性成分相比，平衡溶解度显著提高。
[0017]所述固体分散体中，较佳地，还进一步包含表面活性剂。
[0018]当所述固体分散体还包含表面活性剂时，所述表面活性剂的种类可为本领域常规，较佳地，所述表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、TPGS、泊洛沙姆和吐温80(Tween80)中的一种或多种。
[0019]当所述固体分散体还包含表面活性剂时，所述表面活性剂的用量可为本领有常规，所述表面活性剂与所述活性成分的质量比优选为(0.1～5)：1(例如0.21:1、0.33:1、0.4:1、0.58:1、0.8:1或1.2:1)，更佳地为(0.1～2)：1。
[0020]所述固体分散体中，较佳地，还进一步包含助流剂。
[0021]当所述固体分散体还包含助流剂时，所述助流剂的种类可为本领域常规，较佳地，所述助流剂为胶态二氧化硅。
[0022]当所述固体分散体还包含助流剂时，所述助流剂的用量可为本领域常规，所述助流剂与所述活性成分的质量比优选为(0.02～1)：1(例如0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.08:1或0.2：1)，更佳地为(0.02～0.2)：1。
[0023]在本专利技术一实施方案中，所述的固体分散本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含载体和活性成分，所述活性成分为如式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐；所述载体为“N
‑
乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物”和/或pH依赖型纤维素类衍生物；2.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述“N
‑
乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物”为K值为12、25、30或者90的聚维酮，或者是PVP与聚乙酸乙烯酯的共聚物；较佳地，所述聚维酮为PVP K30；较佳地，所述PVP与聚乙酸乙烯酯的共聚物为PVP VA64；和/或，所述pH依赖型纤维素类衍生物为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；较佳地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中乙酰基的取代度为5％～9％、7％～11％或10～14％，琥珀酰基的取代度分别为14～18％、10～14％或4～8％；更佳地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为HPMCAS 716G、HPMCAS 912G、HPMCAS 126G、HPMCAS 716F、HPMCAS912F、HPMCAS126F、HPMCAS LG、HPMCAS MG、HPMCAS HG、HPMCAS LF、HPMCAS MF和HPMCAS HF中的一种或多种；和/或，所述活性成分与所述载体的质量比为1:(1～10)；优选为1:(1.5～7)(例如1:1.5、1:2、3:7、1:3、1:4或1:6.7)；进一步优选为1:(3～4)；和/或，所述固体分散体中还进一步包含表面活性剂；和/或，所述固体分散体中还进一步包含助流剂；和/或，所述的固体分散体为无定形固体分散体。3.如权利要求2所述的固体分散体，其特征在于，所述载体为聚维酮、共聚维酮和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或多种；较佳地，所述载体为PVP K30、PVP VA64、HPMCAS 716G、HPMCAS LG、HPMCAS 126G、HPMC AS HG、HPMCAS 912G和HPMCAS MG中的一种或多种；和/或，当所述固体分散体中还包含表面活性剂时，所述表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、TPGS、泊洛沙姆和吐温80中的一种或多种；和/或，当所述固体分散体还包含表面活性剂时，所述表面活性剂与所述活性成分的质量比为(0.1～5)：1(例如0.21:1、0.33:1、0.4:1、0.58:1、0.8:1或1.2:1)，优选为(0.1～2)：1；和/或，当所述固体分散体还包含助流剂时，所述助流剂为胶态二氧化硅；和/或，当所述固体分散体还包含助流剂时，所述助流剂与所述活性成分的质量比为(0.02～1)：1(例如0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.08:1或0.2：1)，优选为(0.02～0.2)：1。4.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述的固体分散体包含以下质量份的
组分：1份所述活性成分和1～10份所述载体；较佳地，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分和1.5～7份所述载体；更佳地，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分和3～4份所述载体；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、1～10份所述载体和0.1～5份表面活性剂；较佳地，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、1.5～7份所述载体和0.1～2份表面活性剂；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、1～10份所述载体和0.02～1份助流剂；较佳地，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、1.5～7份所述载体和0.02～0.2份助流剂；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、1.5～7份所述载体、0.1～5份表面活性剂和0.02～0.2份助流剂；较佳地，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、1.5～7份所述载体、0.1～2份表面活性剂和0.02～0.2份助流剂。5.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，1份所述活性成分和4份PVP VA64；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分和3份PVP VA64；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分和4份PVP K30；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、6.7份PVP VA64、0.58份吐温80和0.0834份胶态二氧化硅；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、3份HPMCAS716G和0.08份胶态二氧化硅；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、3份HPMCAS126G和0.08份胶态二氧化硅；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、3份HPMCAS912G和0.08份胶态二氧化硅；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、6.7份HPMCAS716G和0.08份胶态二氧化硅；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、3份HPMCAS716G、0.21份吐温80和0.08份胶态二氧化硅；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、3份PVP VA64和1.2份泊洛沙姆；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、3份PVP VA64和0.8份TPGS；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、3份PVP VA64和0.4份Labrasol；或，所述的固体分散体包含以下质量份的组分：1份所述活性成分、2份HPMCAS716G和0.33份TPGS。6.如权利要求1～5任一项所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，其包括以下方法一、方法二或方法三：所述方法一包含以下步骤：将所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型和其溶剂合物中的一种或多种、以及其他组分，与溶剂混合，形成溶液或悬浮液；除去所述
溶剂，得所述固体分散体；所述方法二包含以下步骤：将所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型和其溶剂合物中的一种或多种、以及其他组分混合，加热后挤出，得所述固体分散体；方法三包含以下步骤：将所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型和其溶剂合物中的一种或多种、以及其他组分，与溶剂混合，进行喷雾干燥，得所述固体分散体。7.如权利要求6所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，方法一中，所述溶剂为水、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、卤代烃溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，其中，所述醇类溶剂优选为乙醇和/或甲醇；所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯；所述的酮类溶剂优选为丙酮；所述卤代烃溶剂优选为二氯甲烷；所述腈类溶剂优选为乙腈；所述醚类溶剂优选为四氢呋喃；较佳地，所述溶剂为丙酮和/或乙醇；和/或，方法一中，“所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型和其溶剂合物中的一种或多种”与所述溶剂的质量体积比为(0.1～30)：1mg/ml，优选为(1～10)：1mg/ml；和/或，方法二中，所述挤出的温度为150～250℃，优选为160～220℃；和/或，方法二中，所述挤出操作后还包含粉碎步骤；和/或，方法三中，所述溶剂为醇类溶剂和/或卤代烃溶剂，其中，所述醇类溶剂优选为甲醇；所述卤代烃溶剂优选为二氯甲烷；较佳地，所述溶剂为甲醇和二氯甲烷，其中，乙醇和二氯甲烷的体积比优选为5:95；和/或，方法三中，“所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其晶型和其溶剂合物中的一种或多种”与所述溶剂的质量体积比为(0.1～30)：1mg/ml；和/或，方法三中，所述喷雾干燥物料温度设定为40℃～200℃，优选为50℃～110℃。8.一种制剂，其特征在于，所述制剂包含：如权利要求1～5任一项所述固体分散体、填充剂和崩解剂。9.如权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种或多种；例如为微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素和乳糖的组合、微晶纤维素和预胶化淀粉的组合、或者“微晶纤维素和磷酸钙的组合”；较佳地，所述填充剂为磷酸氢钙或者“微晶纤维素和磷酸钙的组合”；和/或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述填充剂的质量份数为0.2～8份；优选为0.2～2份，例如0.25份、0.40份、0.43份、0.72份、0.84份、0.85份、0.86份或0.90份；和/或，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或多种；较佳地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；和/或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述崩解剂的质量份数为0.03～0.4份；优选为0.05～0.3份，例如0.075份、0.09份、0.1份、0.14份；和/或，所述制剂中还进一步包含助流剂；和/或，所述制剂中还进一步包含润滑剂；和/或，所述制剂中还进一步包含包衣剂。10.如权利要求9所述的制剂，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：林艳琼，徐华良，徐峰，吴琛，郭洪涛，贺晓玲，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：