一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物对EGFR

【技术实现步骤摘要】
一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]肺癌的发病率和死亡率是所有恶性肿瘤之首，在肺癌药物领域中对于新的具有更好的活性/选择性的化合物一直存在需求。非小细胞肺癌是常见的肺癌形式，非小细胞肺癌患者中最常见的基因突变类型为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)基因突变，大约占50％。EGFR的突变或者过表达与肿瘤的产生有着重要的联系。
[0003]目前市场上的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)主要分为三代：第一代EGFR靶向药物：吉非替尼，2003年获FDA批准上市。厄洛替尼于2004年获FDA批准上市，均作为一线治疗药物用于非小细胞肺癌患者。然而，吉非替尼和厄洛替尼均在12个月左右的治疗期后，会产生获得性耐药，有近2/3的患者产生了二次获得性变异EGFR-T790M突变。第三代EGFR靶向药物：奥希替尼，2015年获FDA批准上市，是专门针对非小细胞肺癌患者对吉非替尼和厄洛替尼耐药性问题而开发的靶向药物，用于治疗EGFR-T790M突变的非小细胞肺癌患者。不幸的是，奥希替尼导致EGFR-C797S突变，从而使其治疗失去了强效。几乎所有靶向药物的特点或称之为缺点是耐药性问题，一旦产生耐药性，患者又将面临病痛的折磨。
[0004]EGFR靶向药物在治疗非小细胞肺癌中的重要地位，开发EGFR-T790M突变的具有较高的抑制活性，并且具有对野生型EGFR具有较低的抑制活性的化合物，依旧是药学领域需要解决的难点

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题为现有的EGFR靶向药物的结构较为单一的缺陷。为此，本专利技术提供了一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用。该类化合物对EGFR-T790M突变的具有较高的抑制活性，并且具有对野生型EGFR具有较低的抑制活性。
[0006]本专利技术提供了一种如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，
[0007][0008]其中，R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
[0009]R2为氢或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
[0010]R3为氢或卤素；
[0011]R4为氢或卤素；
[0012]R为氢或
[0013]n为0、1、2、3、4、5或6。
[0014]在某一方案中，如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基。
[0015]在某一方案中，R2为氢或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基。
[0016]在某一方案中，R3为氢或氯。
[0017]在某一方案中，R4为氢或氯。
[0018]在某一方案中，n为2、3或4。
[0019]在某一方案中，R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
[0020]R2为氢或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
[0021]R3为氢或氯；
[0022]R4为氢或氯；
[0023]R为氢或
[0024]n为2、3或4。
[0025]在某一方案中，其中，R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
[0026]R2为氢或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
[0027]R3为氢或卤素；
[0028]R4为氢或卤素；
[0029]R为
[0030]n为0、1、2、3、4、5或6。
[0031]在某一方案中，R1为氢、氟或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
[0032]R2为氢或“被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基”；
[0033]R3为氢；
[0034]R4为氢或氯；
[0035]R为
[0036]n为2或3。
[0037]在某一方案中，R1为氢、氟或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；
[0038]R2为氢；
[0039]R3为氢或氯；
[0040]R4为氢或氯；
[0041]R为
[0042]n为2或3。
[0043]在某一方案中，R为
[0044]在某一方案中，当所述的R1为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又可为甲氧基。
[0045]在某一方案中，当所述的R1为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
[0046]在某一方案中，当所述的R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又可为甲氧基。
[0047]在某一方案中，当所述的R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
[0048]在某一方案中，当所述的R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的多个为3个。
[0049]在某一方案中，当所述的R1为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基。
[0050]在某一方案中，R1为氢、氟或三氟甲氧基。
[0051]在某一方案中，当所述的R2为“被多个卤素取代的C1～C3烷氧基”时，所述的C1～C3烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又可为正丙氧基。
[0052]在某一方案中，当所述的R2为“被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基”时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氟。
[0053]在某一方案中，当所述的R2为“被一个卤素取代的C1～C3烷氧基”时，所述的“被一个卤素取代的C1～C3烷氧基”可为单氟代正丙氧基，又可为
[0054]在某一方案中，R2为或氢。
[0055]在某一方案中，当所述的R3为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氯。
[0056]在某一方案中，当所述的R4为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，又可为氯。
[0057]在某一方案中，所述的如式I所示的含氮大环化合物可为下述任一化合物：
[0058][0059][0060]本专利技术提供了一种如式II所示的含氮大环化合物或其盐，
[0061][0062]其中，为顺式构型、反式构型或它们的混合物；
[0063]R1、R2、R3、R4、R和n的定义如前所述。
[0064]在某一方案中，如式II所示的含氮大环化合物可为下述任一化合物：
[0065]或其顺式异构体、或其顺式异构体、或其顺式异构体、或其顺式异构体、或其顺式异构体、或其顺式异构体、或其顺式异构体、或其顺式异构体、或其顺式异构体、或其顺式异构体、
或其顺式异本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；R2为氢或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；R3为氢或卤素；R4为氢或卤素；R为氢或n为0、1、2、3、4、5或6。2.如权利要求1所述的如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；和/或，R2为氢或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；和/或，R3为氢或氯；和/或，R4为氢或氯；和/或，n为2、3或4；和/或，R为3.如权利要求1所述的如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其定义如下任一方案所述：方案1：R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；R2为氢或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；R3为氢或氯；R4为氢或氯；R为氢或n为2、3或4；方案2：其中，R1为氢、C1～C3烷氧基、卤素或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；R2为氢或被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；R为n为0、1、2、3、4、5或6；方案3：其中，R1为氢、氟或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；R2为氢或“被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基”；R3为氢；R4为氢或氯；R为n为2或3；方案4：R1为氢、氟或被一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基；R2为氢；R3为氢或氯；R4为氢或氯；R为n为2或3。4.如权利要求1～3中任一项所述的如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R1为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又可为甲氧基；和/或，当所述的R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氟；和/或，当所述的R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又可为甲氧基；和/或，当所述的R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氟；和/或，当所述的R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的多个为3个；和/或，当所述的R2为“被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基”时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，又可为正丙氧基；和/或，当所述的R2为“被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基”时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氟；和/或，当所述的R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氯；和/或，当所述的R4为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，又可为氯。5.如权利要求4所述的如式I所示的含氮大环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R2为“被一个卤素取代的C1～C3烷氧基”时，所述的“被一个卤素取代的C1～C3烷
氧基”可为单氟代正丙氧基，又可为和/或，当所述的R1为被多个卤素取代的C1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈寅波，李亮，张中占，杨玉雷，朱雪焱，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：