SHP2抑制剂及其用途制造技术

本文公开了作为蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的式1化合物。还公开了包含式1化合物的药物组合物、这些化合物的合成方法、使用这些化合物或含有这些化合物的组合物治疗与SHP2的异常活性相关的疾病例如癌症的方法。异常活性相关的疾病例如癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SHP2抑制剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年9月23日提交的美国临时专利申请号62/904,377和2019年9月23日提交的美国临时专利申请号62/904,493的权益；所有这些都通过引用整体并入本文。
专利

[0003]本公开涉及蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2(Src家族同源
‑
2磷酸酶)的抑制剂以及它们在治疗SHP2介导的障碍中的用途。更具体地，本公开涉及抑制SHP2的化合物和包含这些化合物的组合物、治疗与SHP2的异常活性相关的疾病的方法以及合成这些化合物的方法。

技术介绍

[0004]酪氨酰磷酸化调节人类细胞从细胞分化到生长和凋亡等过程。酪氨酰磷酸化受蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)调节。PTK和PTP活性调控的失衡导致各种疾病。
[0005]SHP2是由蛋白酪氨酸磷酸酶非受体11型(PTPN11)基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)。它包含两个N
‑
端Src同源2结构域(N
‑
SH2和C
‑
SH2)、一个催化结构域和一个C
‑
端尾。该蛋白质以一种无活性的、自动抑制的基础构象存在，该构象阻断了活性位点。这种自身抑制状态由涉及来自N
‑
SH2和催化结构域的残基的结合网络稳定。例如，由细胞因子或生长因子的刺激导致SHP2的酶促活化，并使活性位点可用于PTPN11底物的去磷酸化。
[0006]SHP2在大多数组织中广泛表达，并有助于各种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。它参与通过Ras
‑
丝裂原活化蛋白激酶、JAK
‑
STAT、EGFR或磷酸肌醇3
‑
激酶
‑
AKT途径的信号传导。
[0007]PTPN11基因和随后在SHP2中的突变导致SHP2催化活性的过度活化，并已在几种人类疾病中发现，例如Noonan综合征、豹皮综合征、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性髓细胞白血病和乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、肝细胞癌和结肠癌。这些突变破坏了N
‑
SH2结构域和催化位点之间的自动抑制，从而允许底物组成性地接近酶的催化位点。
[0008]此外，越来越多的证据表明PTPN11/SHP2可能与肿瘤发生过程中的免疫逃避有关，因此SHP2抑制剂可以刺激癌症患者的免疫反应。
[0009]此外，SHP2在JAK/STAT3通路中发挥重要作用，其磷酸酶活性与全身性自身免疫具有明显的相关性，因此SHP2抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病，例如狼疮和类风湿性关节炎。
[0010]因此，SHP2代表了开发用于治疗与SHP2异常活性相关的各种疾病的新疗法的极具吸引力的靶标。本专利技术的化合物能够抑制SHP2的活性，具有作为治疗上述各种疾病的新型小分子疗法的巨大潜力。

技术实现思路

[0011]本公开涉及由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0012][0013]其中X为S、O、NR
A
、CHR
A
、SO、SO2、CO或键；环A为任选取代的芳基、杂芳基或双环系统；环B为包含单环、二环系统、三环系统或四环系统的任选取代的杂环系统(包括非芳香环系统和杂芳基)，其中该杂环系统包含至少2个环氮原子；并且R
A
为H或C1‑
12
烃基。
[0014]一些实施方案包括式1表示的化合物或其药学上可接受的盐；其中X为S；环A为具有6
‑
10个环碳原子的任选取代的芳基；任选取代的5
‑
元单环杂芳基，其包含0
‑
4个环氮原子、0
‑
1个环氧原子、0
‑
1个环硫原子以及至少一个N、O或S环原子；包含1
‑
3个环氮原子的任选取代的6
‑
元单环杂芳基；或任选取代的双环系统，其具有5
‑
10个环碳原子、0
‑
4个环氮原子、0
‑
1个环氧原子或0
‑
1个环硫原子，其中该双环系统为不饱和的或部分饱和的；环B为：
[0015][0016]其中R
A
和R
B
独立地为H或C1‑
12
烃基，或者
–
N(R
A
)(R
B
)为任选取代的杂环系统，其中该杂环系统为：具有2
‑
8个环碳原子、1
‑
2个环氮原子、0
‑
1个环氧原子以及0
‑
1个环硫原子的单环；具有5
‑
12个环碳原子、1
‑
2个环氮原子、0
‑
1个环氧原子以及0
‑
1个环硫原子的双环系统；或具有8
‑
16个环碳原子、1
‑
2个环氮原子、0
‑
1个环氧原子以及0
‑
1个环硫原子的三环系统；其中该双环系统或该三环系统为螺环、稠环或桥环系统，其中该杂环系统为饱和的或部分饱和的；并且其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、
‑
NR
A
R
B
、
‑
OR
A
、
‑
S
‑
R
A
、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、
‑
C(O)
‑
R
A
、R
A
‑
C(O)O
‑
烷基羧酸酯、
‑
SH、氰基、卤素、
‑
C(＝S)
‑
R
A
、
‑
OC(O)
‑
NR
A
R
B
、R
A
‑
OC(O)
‑
N(R
A
)
‑
、
‑
OC(＝S)
‑
NR
A
R
B
、R
A
‑
OC(＝S)
‑
N(R
A
)
‑
、
‑
C(O)NR
A
R
B
、R
A
‑
C(O)N(R
A
)
‑
、(R
A
R
B
)N
‑
S(O)2‑
、
‑
N(R
A
)
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的由下式所代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为S；环A为具有6
‑
10个环碳原子的任选取代的芳基；任选取代的5
‑
元单环杂芳基，其包含0
‑
4个环氮原子、0
‑
1个环氧原子、0
‑
1个环硫原子以及至少一个N、O或S环原子；包含1
‑
3个环氮原子的任选取代的6
‑
元单环杂芳基；或任选取代的双环系统，其具有5
‑
10个环碳原子、0
‑
4个环氮原子、0
‑
1个环氧原子或0
‑
1个环硫原子，其中该双环系统为不饱和的或部分饱和的；环B为：其中R
A
和R
B
独立地为H或C1‑
12
烃基，或者
–
N(R
A
)(R
B
)为任选取代的杂环系统，其中所述杂环系统为具有2
‑
8个环碳原子、1
‑
2个环氮原子、0
‑
1个环氧原子以及0
‑
1个环硫原子的单环；具有5
‑
12个环碳原子、1
‑
2个环氮原子、0
‑
1个环氧原子以及0
‑
1个环硫原子的双环系统；或具有8
‑
16个环碳原子、1
‑
2个环氮原子、0
‑
1个环氧原子以及0
‑
1个环硫原子的三环系统；其中所述双环系统或所述三环系统为螺环、稠环或桥环系统，其中所述杂环系统为饱和的或部分饱和的；其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、
‑
NR
A
R
B
、
‑
OR
A
、
‑
S
‑
R
A
、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、
‑
C(O)
‑
R
A
、R
A
‑
C(O)O
‑
烷基羧酸酯、
‑
SH、氰基、卤素、
‑
C(＝S)
‑
R
A
、
‑
OC(O)
‑
NR
A
R
B
、R
A
‑
OC(O)
‑
N(R
A
)
‑
、
‑
OC(＝S)
‑
NR
A
R
B
、R
A
‑
OC(＝S)
‑
N(R
A
)
‑
、
‑
C(O)NR
A
R
B
、R
A
‑
C(O)N(R
A
)
‑
、(R
A
R
B
)N
‑
S(O)2‑
、
‑
N(R
A
)
‑
S(O)2‑
R
A
、硝基、R
A
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(O)2‑
R
A
、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X
’
为卤素的
‑
S(O)2C(X
’
)3、其中X
’
为卤素的
‑
S(O)2C(X
’
)3、氨基、
‑
N(R
A
)C(O)
‑
杂芳基、
‑
N(R
A
)C(O)
‑
杂环基、
‑
C(O)N(R
A
)
‑
杂芳基、
‑
C(O)N(R
A
)
‑
杂环基，或其组合；和其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。2.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的药物中的用途，其中将治疗有效量的所述化合物或药学上可接受的盐给药于有此需要的患者，其中X为S；
环A为具有6
‑
10个环碳原子的任选取代的芳基；任选取代的5
‑
元单环杂芳基，其包含0
‑
4个环氮原子、0
‑
1个环氧原子、0
‑
1个环硫原子以及至少一个N、O或S环原子；包含1
‑
3个环氮原子的任选取代的6
‑
元单环杂芳基；或任选取代的双环系统，其具有5
‑
10个环碳原子、0
‑
4个环氮原子、0
‑
1个环氧原子或0
‑
1个环硫原子，其中所述双环系统为不饱和的或部分饱和的；环B为：其中R
A
和R
B
独立地为H或C1‑
12
烃基，或者
–
N(R
A
)(R
B
)为任选取代的杂环系统，其中所述杂环系统为具有2
‑
8个环碳原子、1
‑
2个环氮原子、0
‑
1个环氧原子以及0
‑
1个环硫原子的单环；具有5
‑
12个环碳原子、1
‑
2个环氮原子、0
‑
1个环氧原子以及0
‑
1个环硫原子的双环系统；或具有8
‑
16个环碳原子、1
‑
2个环氮原子、0
‑
1个环氧原子以及0
‑
1个环硫原子的三环系统；其中所述双环系统或所述三环系统为螺环、稠环或桥环系统，其中所述杂环系统为饱和的或部分饱和的；其中取代的环A和取代的环B独立地具有一个或多个取代基；其中环A或环B中的每个取代基独立地为烷基、烯基、炔基、
‑
NR
A
R
B
、
‑
OR
A
、
‑
S
‑
R
A
、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、
‑
C(O)
‑
R
A
、R
A
‑
C(O)O
‑
烷基羧酸酯、
‑
SH、氰基、卤素、
‑
C(＝S)
‑
R
A
、
‑
OC(O)
‑
NR
A
R
B
、R
A
‑
OC(O)
‑
N(R
A
)
‑
、
‑
OC(＝S)
‑
NR
A
R
B
、R
A
‑
OC(＝S)
‑
N(R
A
)
‑
、
‑
C(O)NR
A
R
B
、R
A
‑
C(O)N(R
A
)
‑
、(R
A
R
B
)N
‑
S(O)2‑
、
‑
N(R
A
)
‑
S(O)2‑
R
A
、硝基、R
A
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(O)2‑
R
A
、卤代烷基、卤代烷氧基、其中X
’
为卤素的
‑
S(O)2C(X
’
)3、其中X
’
为卤素的
‑
S(O)2C(X
’
)3、氨基、
‑
N(R
A
)C(O)
‑
杂芳基、
‑
N(R
A
)C(O)
‑
杂环基、
‑
C(O)N(R
A
)
‑
杂芳基、
‑
C(O)N(R
A
)
‑
杂环基，或其组合，和其中所述疾病、障碍或病症包括肺癌、非小细胞肺癌、具有KRAS突变的非小细胞肺癌、食道癌、胰腺癌、盲肠癌、头颈癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病或其他转移性实体瘤。3.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为任选取代的苯基。4.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为任选取代的吡啶基。5.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为任选取代的吡啶
‑4‑
基。6.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为任选取代的2,3
‑
二氯苯基。7.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为任选取代的2,3
‑
二氯
‑
吡啶
‑4‑
基。8.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为任选取代的2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基。9.根据权利要求1或2的方法或用途，其中环A为：
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的方法或用途，其中环B为5
‑
((3S,4S)
‑4‑
氨基
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑8‑
基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基。11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的方法或用途，其中环B为：
12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11的方法或用途，其中所述化合物为R
‑
对映异构体。13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11的方法或用途，其中所述化合物为S
‑
对映异构体。14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的方法或用途，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的方法或用途，其中所述化合物的任何取代基具有约15g/mol至约500g/mol的分子量。16.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15的方法或用途，其中所述化合物是氘代的。17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的方法或用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐在包含药学上可接受的媒介物、稀释剂或载体的剂型中。18.治疗与SHP2的异常活性相关的疾病、障碍或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为S；其中环A为任选取代的苯基、任选取代的萘
‑1‑
基、任选取代的吡啶
‑3‑
基、任选取代的吡啶
‑4‑
基、任选取代的2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑4‑
基、任选取代的1H
‑
吲哚
‑4‑
基、任选取代的2
‑
氧代吲哚啉
‑4‑
基、任选取代的吲哚啉
‑4‑
基、任选取代的3
‑
(2
‑
氧代
‑
2,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡
咯
‑3‑
甲酰氨基)苯基、任选取代的3
‑
(4
‑
氧代
‑
4H
‑
吡啶并[1,2
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰氨基)苯基、任选取代的3
‑
(4
‑
氧代
‑
4H
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰氨基)苯基、任选取代的3
‑
(5
‑
氧代
‑
5H
‑
噻唑并[3,2
‑
a]嘧啶
‑6‑
甲酰氨基)苯基、任选取代的3
‑
(5
‑
氧代
‑
1,5
‑
二氢咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶
‑6‑
甲酰氨基)苯基、任选取代的2
‑
氨基
‑3‑
氯苯基、或任选取代的3
‑
(4
‑
氧代
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
4H
‑
吡啶并[1,2
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰氨基)苯基；其中环B为任选取代的6
‑
氧代
‑5‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的6
‑
氧代
‑5‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的5
‑
(六氢吡咯并[3,4
‑
c]吡咯
‑
2(1H)
‑
基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的5
‑
(3,6
‑
二氮杂双环[3.2.0]庚
‑6‑
基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的6
‑
氧代
‑5‑
(2
‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑8‑
基)
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的6
‑
氧代
‑5‑
(哌啶
‑4‑
基氨基)
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的6
‑
氧代
‑5‑
(螺[二环[3.1.0]己烷
‑
3,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基)
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的6
‑
氧代
‑5‑
(8
‑
氮杂螺[4.5]癸
‑8‑
基)
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的6
‑
氧代
‑5‑
(2
‑
氮杂螺[3.4]辛
‑2‑
基)
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的5
‑
(3
‑
氮杂双环[3.1.0]己
‑3‑
基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的6
‑
氧代
‑5‑
(3H
‑
螺[苯并呋喃
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基)
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的5
‑
(5,7
‑
二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶
‑
6,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的5
‑
(1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的5
‑
(4,6
‑
二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑
‑
5,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的6
‑
氧代
‑5‑
(螺[吲哚啉
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基)
‑
1,6
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基、任选取代的3
‑
(1
‑
氨基
‑5‑
甲氧基
‑
1,3
‑
二氢螺[茚
‑
2,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基)
‑
2(1H)
‑
酮
‑6‑
基、任选取代的3
‑
(4
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氢螺[环戊二烯并[d]噻唑
‑
5,4'
‑
哌啶]
‑
1'
‑
基)
‑
2(1H)
‑
酮
‑6‑
基、任选取代的3
‑
(1
‑
氨基
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑8‑
基)吡嗪
‑
2(1H)
‑
酮
‑6‑
基、任选取代的3
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢益农，李，
申请(专利权)人：苏州浦合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：