一种组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂在制备防治真菌感染药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开一种组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂在制备防治真菌感染药物中的应用。组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂可通过调控Syk信号通路，促进NOS2基因的转录增强，促进NOS2基因编码蛋白iNOS的表达升高，以及提高一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)产生水平，从而增强了细胞杀伤真菌的能力，对抑制侵袭性真菌在组织器官中的增殖和保护组织免受真菌损伤发挥了关键作用。因此，组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂能够激活宿主自身抗菌免疫功能，可用于制备基于抗真菌免疫调节疗法的药物。抗真菌免疫调节疗法的药物。抗真菌免疫调节疗法的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂在制备防治真菌感染药物中的应用


[0001]本专利技术涉及抗真菌药物领域，尤其涉及一种组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂在制备防治真菌感染药物中的应用。

技术介绍

[0002]真菌感染是临床的常见病和多发病。根据侵犯人体部位的不同，临床上将致病性真菌分为浅部真菌和深部真菌。浅部真菌感染一般仅侵及皮肤，而深部真菌则能侵入人体皮肤、黏膜、深部组织和内脏，甚至引发全身播散性感染。
[0003]目前临床上常规使用的抗真菌药物，主要包括唑类、多烯类、烯丙胺类、棘白菌素类、核苷类似物等，这些抗真菌药物产生耐药菌株的机率高、副作用大，对宿主的微生态失调改善能力欠佳，容易引发其他细菌的混合感染。由于真菌极易侵害免疫功能缺陷的病人，包括艾滋病毒感染者，器官移植受者和接受化疗治疗的癌症患者，加上可用于临床治疗真菌感染的药物种类有限以及真菌药耐药性的问题，导致了白色念珠菌感染的高发病率、高死亡率。人类面对真菌感染将无药可用，致病性真菌耐药性因此已上升为迫切需要解决的问题。
[0004]发生真菌感染时会引发机体一系列免疫应答反应来清除病原体，其中固有免疫细胞包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等是抵抗病原真菌入侵的第一道防线。这些固有免疫细胞可通过表达的模式识别受体识别存在于真菌病原体中的病原相关分子模式来触发天然免疫应答。模式识别受体家族中C型凝集素样受体(C
‑
type lectin receptors，CLRs)在识别真菌病原体的病原相关分子模式过程中发挥了最主要的作用。CLRs主要包含Dectin
‑
1、Dectin
‑
2、Dectin
‑
3和Mincle等成员，可识别以糖为基础的真菌细胞壁成分，如β
‑
葡聚糖(β
‑
glucan)、甘露聚糖(Mannan)和几丁质(Chitin)等配体。配体与CLRs结合后，可激活下游信号，如NF
‑
κB和MAPKs(包括JNK、p38、ERK)等信号通路，促进炎症因子产生、NOS2/iNOS
‑
NO轴的激活和活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的产生。这些炎性因子和氧化物具有很强的杀菌作用。已有文献报道，JNK抑制剂在治疗真菌感染上显现出了巨大潜力(Zhao等人，Nature Medicine,2017.23:337
‑
346)。但目前，还没有开发出合适的基于调节宿主自身免疫发挥以实现抗真菌感染的药物。
[0005]因此，现有技术还有待于改进和发展。

技术实现思路

[0006]鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂在制备防治真菌感染药物中的应用，旨在解决现有技术中还没有开发出合适的基于调节宿主自身免疫发挥以实现抗真菌感染的药物的问题。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂在制备防治真菌感染药物中的应用。
[0009]可选地，所述药物包括组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂和药学上可接受的载体。
[0010]可选地，所述药物为组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂。
[0011]可选地，所述药物中，所述组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂的质量含量为1％～100％。
[0012]可选地，所述组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂为FT895，其结构式为：
[0013][0014]可选地，所述药物的剂型选自片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、锭剂、溶液剂中的一种。
[0015]可选地，所述药物的使用方式为口服或注射。
[0016]可选地，所述真菌包括念珠菌属、曲霉菌属、新生隐球菌、肺孢子菌中的一种或多种。
[0017]可选地，所述真菌选自白色念珠菌。
[0018]有益效果：本专利技术提供了一种组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂在制备防治真菌感染药物中的应用。组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂可通过调控Syk信号通路，促进一氧化氮合酶2(NOS2)基因的转录增强，促进NOS2基因编码蛋白iNOS的表达升高，以及提高一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)产生水平，从而增强了细胞杀伤真菌的能力，对抑制侵袭性真菌在组织器官中的增殖和保护组织免受真菌损伤发挥了关键作用。因此，组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂能够激活宿主自身抗菌免疫功能，可用于制备基于抗真菌免疫调节疗法的药物。
附图说明
[0019]图1中(a)为本专利技术实施例1中感染白色念珠菌后Hdac11
+/+
和Hdac11
‑
/
‑
雄性小鼠的生存率结果图；(b)为本专利技术实施例1中感染白色念珠菌后Hdac11
+/+
和Hdac11
‑
/
‑
雄性小鼠体重变化结果图。
[0020]图2为本专利技术实施例1中感染白色念珠菌的Hdac11
+/+
和Hdac11
‑
/
‑
雄性小鼠肾脏、肝脏、脾脏组织中的真菌载量。
[0021]图3为本专利技术实施例1中白色念珠菌感染Hdac11
+/+
和Hdac11
‑
/
‑
雄性小鼠肾脏组织进行H&E和PAS病理染色和中性粒细胞标志物Ly
‑
6G的免疫组织化学染色结果图。
[0022]图4中(a)为本专利技术实施例1中肾脏炎症评分结果图；(b)为本专利技术实施例1中真菌负荷评分结果图；(c)为本专利技术实施例1中Ly
‑
6G
+
中性粒细胞占比结果图。
[0023]图5中(a)为本专利技术实施例2中Hdac11
+/+
和Hdac11
‑
/
‑
雄性小鼠肾脏组织中NOS2基因的表达水平结果图；(b)为本专利技术实施例2中Hdac11
+/+
和Hdac11
‑
/
‑
雄性小鼠肾脏组织中iNOS靶蛋白和β
‑
actin内参蛋白的表达水平结果图。
[0024]图6中(a)为本专利技术实施例3中不同真菌来源配体诱导Hdac11
+/+
和Hdac11
‑
/
‑
小鼠骨髓来源巨噬细胞BMDM表达NOS2基因水平结果图；(b)为本专利技术实施例3中不同真菌来源配体诱导Hdac11
+/+
和Hdac11
‑
/
‑
小鼠骨髓来源巨噬细胞BMDM表达iNOS蛋白水平结果图。
[0025]图7中(a)为本专利技术实施例4中HKCA刺激诱导Hdac11
+/+
和Hdac11
‑
/
‑
小鼠BMDM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂在制备防治真菌感染药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂和药学上可接受的载体。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中，所述组蛋白去乙酰化酶HDAC11抑制剂的质量含量为1％～100％。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组蛋白去乙酰化酶HD...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈玮琳，吴晗，尹小凡，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：