一种莫那比拉韦的合成方法技术

本发明专利技术提供一种莫那比拉韦的合成方法，属于药物合成领域，将莫那比拉韦中间体IV和水、盐酸、甲酸混合，升温至50～75℃，反应完全后，降温至室温，加入碱及有机溶剂I萃取，水相用有机溶剂I萃取，有机相经水洗涤，有机相浓缩得粗品，粗品加入有机溶剂II升温结晶，降温至室温，过滤，湿品真空干燥后得到成品莫那比拉韦，该工艺反应时间短，避免了生产过程中浓缩甲酸的操作，减少了副产物的生成，使得到的产品收率高、纯度高，操作方便，更利于产业化生产。更利于产业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种莫那比拉韦的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种莫那比拉韦的合成方法。
技术背景
[0002]莫那比拉韦(EIDD
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2801，MK
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4482)是一种由美国药业巨头默沙东研发的一种小分子胞苷类抗病毒药物，具有广谱的抗病毒活性对抗SARS
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CoV
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2、MERS
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CoV、SARS
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CoV和COVID
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19的病原体。因为口服药物使用方便，既可以作为预防用药，也适用于门诊病人和住院病人，其结构式如下：
[0003][0004]目前莫那比拉韦的主要合成路线为专利WO2019113462，WO2019173602报道的化合物合成路线如下：
[0005][0006]此步路线中，使用约18.8倍质量比的甲酸，后处理需要把大大过量的甲酸浓缩出去；另外专利CN112552288A中提到了可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、HCl中的一种，但是其案例中仍是使用4倍质量比的甲酸，后处理仍是需要浓缩过量的甲酸；
[0007]在实验室阶段甲酸投料量相对少，浓缩甲酸时间较短，但在生产中投料量大，浓缩甲酸时间长，且在浓缩过程中，主产物减少，杂质A、杂质B逐渐增大，另外反应中也有杂质C 的生成，副产物较多给产品的纯化带来一定的困难，需要多次纯化才可以得到高纯度产品，总的收率也降低。此外，随着生产批量的放大，浓缩甲酸不仅时间长，而且对设备的要求也越来越高。
[0008]专利IN202141011933中公开了采用盐酸或三氟乙酸脱缩醛，重复此工艺，发现原料剩余较多，且由于采用过量的强酸，导致杂质C较大。
[0009]所述的杂质A、杂质B、杂质C的结构如下：
[0010][0011]因此，在该脱缩醛制备步骤中，使用远远过量的甲酸、乙酸等弱酸，不仅产生杂质A、杂质B，而且在大生产中长时间的浓缩甲酸时，杂质A和B会有明显的放大效应；使用盐酸、三氟乙酸等强酸，虽然未有杂质A、杂质B生产，但是由于酸性强，产品水解较快，导致杂质C较大，收率低。

技术实现思路

[0012]本专利技术为解决上述问题，提供了一种莫那比拉韦的合成方法，采用混酸，避开了浓缩甲酸、乙酸等，并通过控制强酸的用量进而控制杂质C的水解大小，该方法反应时间短，产生的杂质大大减少，主产物产率高，操作简便，更易于工业化生产及得到高纯度的产品。
[0013]本专利技术提供的莫那比拉韦的合成方法具体包括如下步骤：
[0014][0015]向反应瓶中加入莫那比拉韦中间体Ⅳ和水、盐酸、甲酸，升温至50～75℃反应，优选 70～75℃，反应完全后，降温至室温，加入碱及有机溶剂I萃取，水相用有机溶剂I萃取，有机相经水洗涤，将有机相浓缩得粗品，粗品加入有机溶剂II升温结晶，降温至室温，过滤，湿品真空干燥后得到成品莫那比拉韦。
[0016]在一些实施方案中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸氢钠中的一种；
[0017]在一些实施方案中，所述有机溶剂I选自二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，醋酸异丙酯和2
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甲基四氢呋喃中的一种；
[0018]在一些实施方案中，所述有机溶剂II选自无水乙醇，乙醇和异丙醇中的一种。
[0019]在一些实施方案中，中间体Ⅳ∶水∶盐酸：甲酸的质量比为1∶(1～10)∶(0.10～0.26)∶(0.12～0.25)，优选1∶3：0.10∶0.25。
[0020]在一些实施方案中，水洗涤的次数为3～10次，优选4次；
[0021]本专利技术中莫那比拉韦中间体Ⅳ以尿苷为起始原料，先经丙酮叉保护双羟基，然后与异丁酸酐完成酯化反应，经缩合，再与羟胺反应得到的。
[0022]有益效果：与现有技术相比，本专利技术提供的莫那比拉韦的合成方法，物料使用量少，反应时间短，产率高，产品纯度高，对设备要求低，操作简单，更易于工业化生产。
附图说明
[0023]图1为实施例1中控取样检测HPLC图谱；
[0024]图2为实施例1浓缩后取样检测HPLC图谱；
[0025]图3为实施例1一次精制后取样检测HPLC图谱；
[0026]图4为实施例1二次精制后取样检测HPLC图谱；
[0027]图5为实施例2中控取样检测HPLC图谱；
[0028]图6为实施例3中控取样检测HPLC图谱；
[0029]图7为实施例4中控取样检测HPLC图谱；
[0030]图8为实施例5反应1取样检测HPLC图谱；
[0031]图9为实施例5反应2取样检测HPLC图谱；
[0032]图10为实施例5反应3取样检测HPLC图谱；
[0033]图11为实施例5反应4取样检测HPLC图谱；
[0034]图12为实施例5反应5取样检测HPLC图谱；
[0035]图13为实施例5反应6取样检测HPLC图谱；
[0036]图14为实施例5反应7取样检测HPLC图谱；
[0037]图15为实例6中控取样检测HPLC图谱；
[0038]图16为实例6成品取样检测HPLC图谱；
具体实施方式
[0039]以下为本专利技术的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本专利技术，而不是限制本专利技术。
[0040]实施例1
[0041]向反应釜中加入50Kg莫那比拉韦中间体Ⅳ，50Kg纯化水，开启搅拌，加入250Kg无水甲酸，升温至50～60℃反应至完全，取样检测，浓缩甲酸，取样检测；向浓缩物中抽入250Kg 异丙醇，升温至溶清，降温，离心，干燥得到30.70Kg莫那比拉韦第一次精制品，纯度89.93％。向反应釜中加入30.70Kg莫那比拉韦第一次精制品，抽入250Kg异丙醇，升温至体系溶清，降温析出，离心，湿品干燥得到27.42Kg莫那比拉韦第二次精制品，纯度98.95％，收率61.50％。
[0042]实验中我们发现，莫那比拉韦杂质A、杂质B在浓缩此过程中，明显变大，一次精制后纯度较低，需要二次精制；随着生产批量的放大，浓缩甲酸对设备和浓缩时间有着越来越高的要求，对产品质量也存在风险。
[0043]实施例2
[0044]向反应瓶中加入10g莫那比拉韦中间体Ⅳ、25g 20％氯化氢乙醇溶液，开启搅拌，升温至 50～55℃，50～55℃反应3小时，取样检测发现无杂质A、杂质B的生成，但是中间体Ⅳ原料剩余较多，此时杂质C较大，无明显优势。
[0045]实施例3
[0046]向反应瓶中加入10g莫那比拉韦中间体Ⅳ、30g水，开启搅拌，加入10g三氟乙酸，升温至50～55℃，50～55℃反应3小时，取样检测发现无杂质A、杂质B的生成，但是中间体Ⅳ原料剩余较多，且杂质C较大，无明显优势。
[0047]实施例4
[0048]向反应瓶中加入10g莫那比拉韦中间体Ⅳ、30g水，开启搅拌，加入3g硫酸氢钾，升温至50～5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种莫那比拉韦的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将如式IV所示的莫那比拉韦中间体在介质为水、盐酸和甲酸的条件下反应生成如式EIDD
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2801所示的结构式。2.根据权利要求1所示的合成方法，其特征在于，所述的反应条件为升温至50～75℃反应，反应完全后，降温至室温；加入碱及有机溶剂I萃取，水相用有机溶剂I萃取，有机相经水洗，有机相浓缩得粗品；所述的有机溶剂I选自二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，醋酸异丙酯和2
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甲基四氢呋喃中的一种。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸氢钠中的一种。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：付明伟，刘锐，肖雅，
申请(专利权)人：苏州正济药业有限公司，
类型：发明
国别省市：