一种艾日布林中间体的衍生物及其盐与其制备、纯化方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种艾日布林中间体的衍生物及其盐与其制备、纯化方法和应用，其中艾日布林中间体的衍生物的结构如式II所示，其中，R选自TBDPS、TBDMS、TMS、TES或TIPS。其中式Ⅰ所示的艾日布林中间体的纯化方法包括(1

【技术实现步骤摘要】
一种艾日布林中间体的衍生物及其盐与其制备、纯化方法和应用


[0001]本专利技术属于有机合成领域，涉及一种艾日布林中间体的衍生物及其盐与其制备、纯化方法和应用，具体涉及一种艾日布林中间体的衍生物及其盐、其制备方法、其纯化方法、其在制备艾日布林中间体中的应用、其在纯化艾日布林中间体中的应用。

技术介绍

[0002]甲磺酸艾日布林(Eribulin mesylate)是通过微管蛋白抗有丝分裂途径来阻断G2/M细胞回路，影响有丝分裂的纺锤体，最后有丝分裂过程被阻碍，细胞死亡，适用于治疗已经接受过至少2种化疗方案治疗的转移性乳腺癌患者。甲磺酸艾日布林(Eribulin mesylate)含19个手性中心，异构体众多，合成难度大，且大多数中间体是油状液体，使得工业化生产和精制极其困难。因此，通过对甲磺酸艾日布林中间体手性纯度的控制来提高甲磺酸艾日布林的光学纯度显得尤其重要。
[0003]WO2014183211A1和CN104024237B公开了一种甲磺酸艾日布林的制备方法，在路线中为甲磺酸艾日布林提供一个侧链结构化合物，如下所示：
[0004][0005]其在室温下为油状液体，且对加热不稳定，难以通过常规蒸馏等方法进行纯化。现有技术中是使用反复柱层析的手段来纯化精制的，该方法会产生如下所示的手性异构体，造成纯度降低：
[0006][0007]该方法虽然简单，但是重现性不高，且难以放大，柱层析过程中使用大量有机溶剂，导致成本高，废液多。因此，如何提供一种简便、纯度高的式I
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1化合物的纯化方法，成为了亟待解决的问题。

技术实现思路

[0008]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种艾日布林中间体的衍生物及其盐与其制备、纯化方法和应用，具体提供一种艾日布林中间体的衍生物及其盐、其制备方法、其纯化方法、其在制备艾日布林中间体中的应用、其在纯化艾日布林中间体中的应用。
[0009]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0010]第一方面，本专利技术提供一种艾日布林中间体的衍生物及其盐，所述艾日布林中间体的衍生物的结构如式II所示：
[0011][0012]其中，R选自TBDPS、TBDMS、TMS、TES或TIPS。
[0013]进一步优选地，所述R为TBDPS。
[0014]在一些实施方案中，所述盐选自有机盐或无机盐；所述有机盐选自N,N
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二异丙基乙胺盐、吗啉盐、L
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缬氨酸盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲胺盐、乙胺盐、二甲胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、胍盐、氨丁三醇盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、葡甲胺盐、哌嗪盐、叔丁胺盐、普鲁卡因盐、葡萄糖铵盐、哌嗪盐、赖氨酸盐、N,N'
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二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、二环己基胺盐、胆碱盐、精氨酸盐、苯甲胺盐或苯乙胺盐中的任意一种；所述无机盐选自钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐或铵盐中的任意一种。
[0015]第二方面，本专利技术提供一种根据第一方面所述的艾日布林中间体的衍生物及其盐的制备方法，所述艾日布林中间体的衍生物的制备方法包括如下步骤：将式I所示化合物进行氧化反应，得到式II所示的艾日布林中间体的衍生物，反应过程如下所示：
[0016][0017]其中R的定义同上。
[0018]上述式II所示的艾日布林中间体的衍生物的制备方法操作简单，易于大规模的工业化生产。
[0019]在本专利技术中，所述氧化反应使用的氧化剂选自亚氯酸盐、次氯酸盐、琼斯试剂、重铬酸吡啶鎓、高锰酸钾、高氯酸盐、高碘酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐、氧化银、二氧化硒、过氧化物或戴斯
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马丁试剂；优选亚氯酸钠。
[0020]在本专利技术中，所述式I所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:(1.4
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2)，例如1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2.0等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0021]在本专利技术中，所述氧化反应的温度为15
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25℃，例如15℃、16℃、18℃、19℃、20℃、22℃、23℃、24℃或25℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0022]第三方面，本专利技术提供一种根据第一方面所述的艾日布林中间体的衍生物及其盐的纯化方法，所述艾日布林中间体的衍生物的纯化方法包括如下步骤：将式II所示的艾日布林中间体的衍生物进行重结晶，得到纯品。
[0023]上述重结晶过程能将式I所示化合物的手性异构体副产物除去，使得进一步反应
得到的式I所示化合物的纯度提高，其中式I所示化合物的手性异构体副产物的结构如下所示：
[0024][0025]其中R的定义同上。
[0026]在本专利技术中，所述重结晶使用的溶剂选自戊烷、己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇或正丙醇；优选正庚烷。
[0027]在本专利技术中，所述重结晶的结晶温度为
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20～20℃，例如
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20℃、
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15℃、
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10℃、
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5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或20℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0028]在本专利技术中，所述重结晶的结晶时间为2
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4h，例如2h、2.5h、3h、3.5h或4h等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0029]第四方面，本专利技术提供一种根据第一方面所述的艾日布林中间体的衍生物及其盐在制备式Ⅰ所示的艾日布林中间体中的应用；
[0030][0031]其中R的定义同上。
[0032]第五方面，本专利技术提供一种式Ⅰ所示的艾日布林中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0033](1)将式II所示化合物用还原剂进行还原反应，得到式III所示化合物；
[0034](2)将步骤(1)得到的式III所示化合物用氧化剂进行氧化反应，得到所述式Ⅰ所示的艾日布林中间体；
[0035]所述制备的过程如下所示：
[0036][0037]其中R的定义同上。
[0038]上述式Ⅰ所示的艾日布林中间体的制备方法简单易操作，适用于大规模的工业化生产。
[0039]在一些实施方案中，步骤(1)所述还原剂选自红铝、四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼烷或其络合物中的任意一种；优选红铝。
[0040]在一些实施方案中，步骤(1)所述式II所示化合物与还原剂的摩尔比为1:(2.5
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3.5)，例如1:2.5、1:2.8、1:3.0、1:3.2或1:3.5等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0041]在一些实施方案中，步骤(1)所述还原反应的温度为5
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...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种艾日布林中间体的衍生物及其盐，其特征在于，所述艾日布林中间体的衍生物的结构如式II所示：其中，R选自TBDPS、TBDMS、TMS、TES或TIPS。2.根据权利要求1所述的艾日布林中间体的衍生物及其盐，其特征在于，所述R为TBDPS。3.根据权利要求1所述的艾日布林中间体的衍生物及其盐的制备方法，其特征在于，所述艾日布林中间体的衍生物的制备方法包括如下步骤：将式I所示化合物进行氧化反应，得到式II所示的艾日布林中间体的衍生物，反应过程如下所示：其中R的定义同权利要求1。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应使用的氧化剂选自亚氯酸盐、次氯酸盐、琼斯试剂、重铬酸吡啶鎓、高锰酸钾、高氯酸盐、高碘酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐、氧化银、二氧化硒、过氧化物或戴斯
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马丁试剂；优选亚氯酸钠；优选地，所述式I所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:(1.4
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2)；优选地，所述氧化反应的温度为15
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25℃。5.根据权利要求1或2所述的艾日布林中间体的衍生物及其盐的纯化方法，其特征在于，所述艾日布林中间体的衍生物的纯化方法包括如下步骤：将式II所示的艾日布林中间体的衍生物进行重结晶，得到纯品。6.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述重结晶使用的溶剂选自戊烷、己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇或正丙醇；优选正庚烷。7.根据权利要求1所述的艾日布林中间体的衍生物及其盐在制备式Ⅰ所示的艾日布林中间体中的应用；
其中R的定义同权利要求1。8.一种式Ⅰ所示的艾日布林中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)将式II所示化合物用还原剂进行还原反应，得到式III所示化合物；(2)将步骤(1)得到的式III所示化合物用氧化剂进行氧化反应，得到所述式Ⅰ所示的艾日布林中间体；所...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛敏，李亮，付明伟，王怀秋，谭健，于运祥，
申请(专利权)人：苏州正济药业有限公司，
类型：发明
国别省市：