制备烟酰胺呋喃核糖苷盐的方法、烟酰胺呋喃核糖苷盐本身及其用途技术

本发明专利技术涉及制备烟酰胺呋喃核糖苷盐，特别是药学上可接受的烟酰胺呋喃核糖苷盐的方法。本发明专利技术还涉及烟酰胺呋喃核糖苷盐本身，特别是结晶形式的羧酸盐，以及它们在营养补充剂和药物组合物中的用途。物组合物中的用途。物组合物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备烟酰胺呋喃核糖苷盐的方法、烟酰胺呋喃核糖苷盐本身及其用途


[0001]本专利技术涉及制备烟酰胺呋喃核糖苷盐，特别是药学上可接受的烟酰胺呋喃核糖苷盐的方法。本专利技术还涉及烟酰胺呋喃核糖苷盐本身，特别是结晶形式的羧酸盐，以及它们在营养补充剂和药物组合物中的用途。

技术介绍

[0002]烟酰胺核糖苷(烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷；CAS号1341
‑
23
‑
7)
[0003][0004]是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD
+
/NADH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP
+
/NADPH)的前体。此外，烟酰胺核糖苷是烟酸(维生素B3)等价物。
[0005]据报道，在喂食高脂肪饮食的小鼠中，烟酰胺核糖苷增加了肝脏和骨骼肌中的NAD
+
水平并防止体重增加。在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中，它还增加了大脑皮层中NAD
+
的浓度并减少认知功能的退化。由于这些原因，烟酰胺核糖苷盐已被建议用于营养补充剂和药物组合物。事实上，烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷的氯化物盐是一种市售的营养补充剂。
[0006]然而，这些化合物作为膳食补充剂的广泛应用受到产率低、立体选择性差、和/或使用昂贵的和/或危险的试剂、或导致包含药学上不合适的抗衡离子的吡啶盐的生产方法的限制。因此，许多已知的合成方法不适于大规模的商业合成。
[0007]WO 2016/014927公开了一种结晶形式的烟酰胺核糖苷氯化物，其被描述为相对于无定形形式的烟酰胺核糖苷盐具有有利的性能，例如易于纯化。
[0008]WO 2017/218580公开了制备烟酰胺核糖苷盐的合成方法，所述烟酰胺核糖苷盐包括包含药学上可接受的阴离子的盐。该方法可包括通过离子交换层析或盐交换反应和沉淀将烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷部分的一种药学上可接受的抗衡离子转化为另一种药学上可接受的抗衡离子。在某些实施方案中，所述方法包括将烟酰胺核糖苷或其类似物的盐(其中该盐不是氯化物盐)转化为相应的氯化物盐。
[0009]WO 2015/186068 A1公开了烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷三氟甲磺酸盐与甲醇钠在离子交换反应中的反应，得到结晶烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
核糖苷氯化物。
[0010]CN 108774278公开了烟酰胺三乙酰基呋喃核糖苷三氟甲磺酸盐与碱反应以使呋喃核糖苷脱乙酰。随后，用酸处理脱乙酰产物，得到相应的盐产物。
[0011]然而，对于给定的应用，烟酰胺核糖苷的替代药学上可接受的盐以及允许以廉价、
有效和方便的方式制备它们的方法是理想的。
[0012]专利技术目的
[0013]因此，本领域需要药学上可接受的烟酰胺呋喃核糖苷盐，优选结晶盐，以及以低成本和工业规模以高纯度和高产率制备药学上可接受的烟酰胺呋喃核糖苷盐的方法。

技术实现思路

[0014]该目的通过使用烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物或烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷三氟甲磺酸盐作为原料，通过包括抗衡离子交换的盐复分解制备除了溴化物和三氟甲磺酸盐以外的烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐的方法来实现。
[0015]烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷全氟丁基磺酸盐、烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷氟磺酸盐或烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷高氯酸盐是根据本专利技术的方法中的其他合适的原料。
[0016]在另一个实施方案中，烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷氯化物或碘化物用作根据本专利技术的方法中的原料。
[0017]在一个实施方案中，优选使用烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物和烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷三氟甲磺酸盐和特别地烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷碘化物作为原料。
[0018]在一个优选的实施方案中，烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐可通过根据本专利技术的方法获得，其中该盐有利地可以以结晶形式提供。
[0019]根据第一方面，本专利技术涉及一种制备烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐的方法，其包括步骤(A)：
[0020](A)使烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物、烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷氯化物、烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷碘化物、烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷三氟甲磺酸盐、烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷全氟丁基磺酸盐、烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷氟磺酸盐或烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷高氯酸盐进行包括抗衡离子交换的盐复分解，得到烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐。
[0021]通过该方法制备的烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐不是溴化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐。
[0022]根据第二方面，本专利技术涉及一种制备烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐的方法，其包括步骤(A)和(B)：
[0023](A)使烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物、烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐的方法，其包括步骤(A)：(A)使烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物、氯化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐进行包括抗衡离子交换的盐复分解，得到烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐。2.一种制备烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐的方法，其包括步骤(A)和(B)：(A)使烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物、氯化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐进行包括抗衡离子交换的盐复分解，得到烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐；(B)使烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐脱酰，得到烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐。3.根据权利要求1所述的方法，其包括在步骤(A)之前的步骤(X)、步骤(Y)和步骤(Z)：(X)使下式的四
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖其中每个R独立地选自烷基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，优选选自C1‑
10
烷基羰基和苯甲酰基，且更优选为乙酰基，并且其中R任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6硫代烷基、卤素、硝基、氰基、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)2和SO2N(C1‑6烷基)2，与乙酸中的溴化氢反应，得到下式的三
‑
O
‑
酰基
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物(Y)使三
‑
O
‑
酰基
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物与烟酰胺反应得到下式的烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物
(Z)通过去除R基团，优选通过使用乙酸中的溴化氢，使步骤(Y)中获得的烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物脱酰，得到下式的烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物其中步骤(Z)中形成的烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物用于步骤(A)。4.根据权利要求2所述的方法，其包括在步骤(A)之前的步骤(X)和步骤(Y)：(X)使下式的四
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖其中每个R独立地选自烷基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，优选选自C1‑
10
烷基羰基和苯甲酰基，且更优选为乙酰基，并且其中R任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6硫代烷基、卤素、硝基、氰基、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)2和SO2N(C1‑6烷基)2，与乙酸中的溴化氢反应，得到下式的三
‑
O
‑
酰基
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物(Y)使三
‑
O
‑
酰基
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物与烟酰胺反应得到下式的烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物其中步骤(Y)中形成的烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物用于步骤
(A)。5.根据权利要求1所述的方法，其包括在步骤(A)之前的步骤(X)和(Y)：(X)使下式的四
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖其中每个R独立地选自烷基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，优选选自C1‑
10
烷基羰基和苯甲酰基，且更优选为乙酰基，并且其中R任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6硫代烷基、卤素、硝基、氰基、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)2和SO2N(C1‑6烷基)2，在三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三甲基硅基全氟丁基磺酸酯、三甲基硅基氟磺酸酯或三甲基硅基高氯酸酯的存在下与烟酰胺反应得到下式的烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐Cl
‑
、Br
‑
、I
‑
、CF3SO3‑
、n
‑
C4F9SO3‑
、FSO3‑
或ClO4‑
；(Y)通过去除R基团来使步骤(X)中获得的烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐脱酰，得到下式的烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐化合物Cl
‑
、Br
‑
、I
‑
、CF3SO3‑
、n
‑
C4F9SO3‑
、FSO3‑
或ClO4‑
；其中步骤(Y)中形成的烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐用于步骤(A)。6.根据权利要求2所述的方法，其包括在步骤(A)之前的步骤(X)：
(X)使下式的四
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖其中每个R独立地选自烷基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，优选选自C1‑
10
烷基羰基和苯甲酰基，且更优选为乙酰基，并且其中R任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6硫代烷基、卤素、硝基、氰基、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)2和SO2N(C1‑6烷基)2，在三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三甲基硅基全氟丁基磺酸酯、三甲基硅基氟磺酸酯或三甲基硅基高氯酸酯的存在下与烟酰胺反应得到下式的烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐Cl
‑
、Br
‑
、I
‑
、CF3SO3‑
、n
‑
C4F9SO3‑
、FSO3‑
或ClO4‑
；其中步骤(X)中形成的烟酰胺
‑
2,3,5
‑
三
‑
O
‑
酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷氯化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐用于步骤(A)。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(A)中通过抗衡离子交换获得的盐的抗衡离子是药学上可接受的离子。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述药学上可接受离子选自由以下组成的组：无机离子；羧酸根，其任选地被独立地选自由羧基、羟基、硫代、酮基、氨基、单C1‑6烷基、羟基C1‑6亚烷基和二(C1‑6烷基)氨基组成的组的一个或多个取代基取代；C1‑
12
烷基磺酸根；或芳基磺酸根，其中芳基部分任选被独立地选自由羧基、羟基、氨基、单C1‑6烷基和二(C1‑6烷基)氨基、卤素和C1‑6烷基组成的组的一个或多个取代基取代；并且其中所述药学上可接受的盐不是溴化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐或高氯酸盐。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述无机离子选自由氯离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸一氢根、磷酸根组成
的组；所述羧酸根选自由甲酸根、乙酸根、草酸根、丙二酸根、琥珀酸根、富马酸根、马来酸根、柠檬酸根、苹果酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、α
‑
酮戊二酸根、葡萄糖醛酸根、苯甲酸根和水杨酸根组成的组；所述C1‑
12
烷基磺酸根选自由甲磺酸根和樟脑磺酸根组成的组；所述芳基磺酸根选自由苯磺酸根和甲苯磺酸根组成的组。10.根据前述权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的离子是苹果酸根，优选苹果酸氢根，特别是D
‑
、L
‑
或DL
‑
苹果酸氢根，或其中所述药学上可接受的离子是酒石酸根，优选酒石酸氢根，特别是D
‑
、L
‑
或DL
‑
酒石酸氢根。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗衡离子源自包含阳离子[NR1R2R3R4]
+
的铵盐或包含阳离子[PR1R2R3R4]
+
的鏻盐，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1‑
12
烷基和芳基；或其中所述抗衡离子源自锂盐或钠盐。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述盐复分解在醇中进行，所述醇选自由甲醇、乙醇、丙醇或丁醇或其两种或多种的混合物组成的组，其中所述醇或所述混合物任选地包含水；或所述盐复分解在包含甲醇、乙醇、丙醇或丁醇或其两种或多种的混合物的溶剂中进行，其中所述溶剂任选地包含水。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括选自途径(P1)至(P5)的组的途径：(P1)包括步骤(α)、(β)、(γ)和(δ)：(α)裂解含有至多5％的α
‑
异头物的烟酰胺
‑
2,3,5
‑
O
‑
三乙酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物、氯化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐中的酰基，得到烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物、氯化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐；(β)分离和任选地纯化烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物、氯化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐；(γ)使烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物、氯化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐进行盐复分解，得到烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐；(δ)分离和任选地纯化烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐；(P2)包括步骤(α)、(β)、(γ)和(δ)：(α)使含有至多5％的α
‑
异头物的烟酰胺
‑
2,3,5
‑
O
‑
三酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷溴化物、氯化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、氟磺酸盐或高氯酸盐进行盐复分解，得到烟酰胺
‑
2,3,5
‑
O
‑
三酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐；(δ)分离和任选地纯化烟酰胺
‑
2,3,5
‑
O
‑
三酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐；(γ)裂解烟酰胺
‑
2,3,5
‑
O
‑
三乙酰基
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐中的酰基，得到烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐；(δ)分离和任选地纯化烟酰胺
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖苷盐；(P...

【专利技术属性】
技术研发人员：居特，
申请(专利权)人：生物合成股份公司，
类型：发明
国别省市：