一种脂质化合物、包含其的组合物及应用制造技术

本发明专利技术涉及生物技术领域，具体公开了一种脂质化合物、包含其的组合物及应用。该脂质化合物由有机胺和缩水甘油酯通过开环反应制成，结构中不含有游离氨基。该脂质化合物在酸性条件下可电离成阳离子化合物，与带负电的药物活性成分通过静电相互作用结合，从而组装成载药脂质纳米颗粒，进行药物活性成分的递送。本发明专利技术所提供的脂质化合物结构简单，反应路径简单，产率高，构建得到的载药脂质纳米颗粒可用于制备核酸药物、基因疫苗、多肽或蛋白质药物、小分子药物，具备广泛的应用前景。具备广泛的应用前景。具备广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种脂质化合物、包含其的组合物及应用


[0001]本专利技术属于生物
，具体涉及一种脂质化合物、包含其的组合物及应用。

技术介绍

[0002]核酸类药物通过特异性上调或下调基因的表达以纠正、敲除或补偿基因缺陷或异常的情况，治疗遗传性疾病、癌症、传染性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病，各种关于基因治疗疾病的方法也已经推向了临床，为人类的医疗和健康带来了新的希望。常见的核酸类药物主要有质粒DNA(plasmid DNA，pDNA)，信使RNA(Message RNA，mRNA)，小干扰RNA(Small interfering RNA，siRNA)以及反义核苷酸(Antisense oligonucleotide)。siRNA是一种双链小分子RNA，一般由19至25个核苷酸组成。siRNA能够特异性地识别靶序列，与其序列互补的mRNA结合，促使mRNA的降解，从而在转录水平上抑制基因的表达，诱使细胞特定基因缺失，高效率沉默致病基因，阻断疾病的发生。应用RNA干扰的原理，siRNA作为基因药物的设想一经提出便获得广泛关注，具有广阔的发展前景。
[0003]相对于传统化学药、抗体药物而言，核酸类药物具有高疗效、高特异性、低副作用、低风险的特点，且开发过程相对简单。但在核酸药物的发展过程中，各种“卡脖子”技术问题依旧存在。首先，RNA等核酸分子对酶敏感，极易被无处不在的RNA酶降解，从而失去药物活性作用。其次，核酸药物进入机体，需要经过复杂的过程，如细胞的摄取，内涵体逃脱等，释放到特定部位发挥其生物学功能。因此，研发高效安全的递送系统是攻克核酸药物发展难题的首要任务之一。
[0004]目前高效转染核酸药物的技术手段主要有两种：(1)病毒载体，病毒载体转染效率高，但却有潜在的危险性，并且受携带基因大小的限制，靶向性差；和(2)非病毒载体，包括无机材料，聚合物分子，脂质体等，转染效率较病毒载体低。无机材料在体内难以代谢，生物相容性差，存在一定的安全性问题，而脂质体和聚合物分子的生物毒性低。而相对脂质体而言，外源合成的聚合物分子易产生免疫原性，因而脂质体成为目前最理想的可用于核酸类药物递送的非病毒基因载体材料。此外，已有文献报道，尽管细胞对纳米颗粒具有良好的摄取，但是仅有2％的纳米颗粒能够逃脱出内涵体外，到达细胞质中发挥其生理功能。而阳离子脂质携带的正电荷可以与带负电的核酸分子或蛋白质分子通过静电相互作用形成脂质/药物复合物，然后通过细胞的内吞作用进入细胞质，转移到内涵体中，正电荷脂质可以与内涵体膜融合，将脂质纳米粒包被的药物等内容物释放到细胞质中，从而实现内涵体逃逸。虽然阳离子脂质体已经成为应用最为广泛的非病毒载体之一，具有良好的生物安全性，但是目前，阳离子脂质体的转染效率仍相对较低。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在解决上述现有技术中存在的技术问题。为此，本专利技术提出一种脂质化合物、包含其的组合物及应用。所述脂质化合物结构和反应路径简单，产率高，另外，由脂质化合物构建得到的组合物可高效地将药物活性成分递送至细胞或者组织，具有广泛的应用
前景。
[0006]本专利技术的第一方面，提供一种脂质化合物，所述脂质化合物由有机胺氮上的氢原子均被R1基团取代后得到；所述有机胺选自如下所示的结构：
[0007][0008][0009]所述R1基团具有式(I)所示的结构：
[0010][0011]式(I)；
[0012]其中，n为6
‑
16之间的任意整数。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，所述R1基团选自如下所示的结构：
[0014][0015]在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述有机胺选自A1、A2、A7、A8、A12、A13。在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述R1基团选自C12、C16、C18U。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，所述脂质化合物的结构中不含有游离氨基。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，所述脂质化合物选自如下所示的结构：
[0018][0019]阳离子脂质通常由含氨基的亲水头部，非极性疏水尾部以及起着连接头尾作用的连接链组成。头部的结构，以及尾部的数量、长短和饱和度等都对阳离子脂质的转染效率有
极大影响。本专利技术通过选用具有不同结构的有机胺，保持中间链部分为羟基取代的三碳链结构，并调整疏水尾部的数量为2
‑
6，疏水尾部为8
‑
18个碳原子的饱和或不饱和长链，得到了一系列脂质化合物，这些脂质化合物具有较强的转染效率，可用于药物活性成分的体内递送。
[0020]在本专利技术的一些实施方式中，所述脂质化合物的制备方法包括以下步骤：
[0021]酰氯与缩水甘油经醇解得到缩水甘油酯，再将所述缩水甘油酯与有机胺反应，即得。
[0022]在本专利技术的一些实施方式中，所述酰氯与缩水甘油的摩尔比为1：1.2
‑
1.5。
[0023]在本专利技术的一些实施方式中，所述醇解在有机碱存在的条件下进行，所述有机碱为三乙胺。
[0024]在本专利技术的一些实施方式中，所述有机碱与所述酰氯的摩尔比为1：1
‑
1.2。
[0025]在本专利技术的一些实施方式中，所述醇解的温度为10
‑
30℃。
[0026]在本专利技术的一些实施方式中，所述醇解的时间为12
‑
36h。
[0027]在本专利技术的一些实施方式中，所述反应的温度为80
‑
100℃。
[0028]在本专利技术的一些实施方式中，所述反应的时间为2
‑
3d。
[0029]本专利技术的第二方面，提供一种组合物，所述组合物包括上述的脂质化合物，或其药学上可接受的盐。
[0030]在本专利技术的一些实施方式中，所述组合物还包括其他脂质化合物。
[0031]在本专利技术的一些实施方式中，所述其他脂质化合物包括胆固醇、磷脂和聚合物共轭脂质中的至少一种。
[0032]在本专利技术的一些实施方式中，所述磷脂包括蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬酯酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱中的至少一种，优选DSPC。
[0033]在本专利技术的一些实施方式中，所述聚合物共轭脂质包括聚乙二醇(PEG)修饰的磷脂酰乙醇胺、PEG修饰的磷脂酸、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、PEG修饰的二烷基甘油中的至少一种，优选PEG修饰的磷脂酰乙醇胺。
[0034]在本专利技术的一些实施方式中，所述脂质化合物，或其药学上可接受的盐与胆固醇的摩尔比为1：0.01
‑
9，例如，1：0.1
‑
9、1：1
‑
9、1：1
‑
5、1：1
‑
2。
[0035]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种脂质化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述脂质化合物由有机胺氮上的氢原子均被R1基团取代后得到；所述有机胺选自如下所示的结构：所述R1基团具有式(I)所示的结构：其中，n选自6
‑
16的整数。2.根据权利要求1所述的脂质化合物，其特征在于，所述有机胺选自如下所示的结构：进一步，所述R1基团选自如下所示的结构：3.根据权利要求1所述的脂质化合物，其特征在于，所述脂质化合物选自如下所示的结构：
4.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1
‑
3中任一项所述的脂质化合物，或其药学上可接受的盐；进一步，所述组合物还包括其他脂质化合物；更进一步，所述其他脂质化合物包括胆固醇、磷脂和聚合物共轭脂质中的至少一种。5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述磷脂包括蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬酯酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱中的至少一种。6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述聚合物共轭脂质包括聚乙二醇修饰的磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇修饰的磷脂酸、聚乙二醇修饰的神经酰胺、聚乙二醇修饰的二烷
基胺、聚乙二醇修饰的二酰基甘油、聚乙二醇修饰的二烷基甘油中的至少一种。7.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述脂质化合物，或其药学上可接受的盐与胆固醇的摩尔比为1：1
‑
9，优选1：1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张元，谷飞，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：