一种低成本的L-肉碱制备方法技术

本发明专利技术涉及一种低成本的L

【技术实现步骤摘要】
一种低成本的L
‑
肉碱制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种低成本的L
‑
肉碱制备方法。

技术介绍

[0002]L
‑
肉碱，又称左旋肉碱，化学名称:(R)
‑3‑
羟基
‑4‑
(三甲基胺基)丁酸盐。左旋肉碱是一种广泛存在于肌体组织内的特殊氨基酸，被认为是“类维生素”的营养素，临床上有许多应用，对肉碱缺乏症、心血管疾病、高血脂、透析的肾病、肝硬化和糖尿病等均有疗效或辅助治疗作用，已被世界卫生组织规定为法定多用途营养剂。近几年左旋肉碱在营养保健、减肥健美、增强运动能力、恢复疲劳、食品添加剂、饲料添加剂等领域也得到广泛应用。因此市场竞争力逐步加剧，急需一种低成本的制备方法，适应目前的市场竞争。
[0003]目前文献报道左旋肉碱的制备方法为化学合成法、提取法和生物合成法。其中提取法和生物合成法由于提取纯化的步骤较多，且产量较低，难以形成规模生产。
[0004]工业化化学合成法常用合成路线1如下：
[0005][0006]该合成路线是以4
‑
氯乙酰乙酸乙酯为原料，经生物酶催化制得关键中间体(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基
‑
丁酸乙酯，再与三甲胺反应制得左旋肉碱。该合成路线优点是：避免使用剧毒氰化钠，缺点是：合成所用生物酶制备复杂，生物酶活性受环境影响敏感，且生物酶使用量高，生产出左旋肉碱成本高，缺乏市场价格竞争力。
[0007]工业化化学合成法常用合成路线2如下：
[0008][0009]用salen(Go)催化剂水解动力学拆分环氧氯丙烷，得到的S
‑
环氧氯丙烷(3)为起始原料，与三甲胺盐酸盐开环反应制得L
‑
(
‑
)
‑
氯化
‑2‑
羟基丙基三甲铵(5)；再与氰化钠反应制得L
‑
(
‑
)
‑
氯化
‑3‑
氰基
‑2‑
羟基丙基三甲铵(6)；再与浓盐酸条件下腈基水解制得L
‑
(
‑
)
‑
氯化
‑3‑
羧基
‑2‑
羟基丙基三甲铵，通过阴离子交换树脂除去氯离子，制得左旋肉碱。
[0010]该合成优点是：路线成熟，原材料易采购，成本低，目前被广泛采用。缺点是：合成制备需要4步才能得到左旋肉碱，合成时间长和生产设备的增多，生产成本较高。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的是提供一种低成本的L
‑
肉碱制备方法，所述方法合成步骤简单、易操作，采用相转移催化剂,直接使用合成中间体混合溶液，连续合成得到L
‑
肉碱粗品后进行纯化，制得L
‑
肉碱。
[0012]本专利技术所述低成本的L
‑
肉碱制备方法，采用S
‑
环氧氯丙烷为起始原料，先与氰化钠反应得到的化合物溶液，在三甲胺和盐酸溶液里直接进行开环和腈基水解反应，再通过阴离子交换树脂除去氯离子，制得左旋肉碱。具体的步骤如下：
[0013][0014]1)无水乙醇中加入S
‑
环氧氯丙烷和催化剂搅拌，10～20℃条件下，分次加入NaCN，然后缓慢升温至20～30℃搅拌反应2～5h，至气相色谱中控检测S
‑
环氧氯丙烷反应完全，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，滤液为化合物(Ⅰ)的乙醇溶液。
[0015]2)10～20℃条件下，盐酸溶液中滴入三甲胺溶液，完毕后，升温到20～40℃滴入步骤1)所述的化合物(Ⅰ)的乙醇溶液，随后于40～50℃保温反应3～6h，气相色谱中控检测化合物(Ⅰ)反应完全后，停止保温反应；制得化合物(Ⅱ)的乙醇溶液
[0016]3)用氢氧化钠水溶液调整化合物(Ⅱ)的乙醇溶液的pH＝2～3；然后减压蒸馏除去水和乙醇，蒸馏后的残余物加入无水乙醇，20～50℃搅拌0.5～2h后抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤,合并抽滤滤液，减压蒸馏除去乙醇，蒸馏后的残余物加去离子水搅拌溶解后，用阴离子交换树脂柱除去氯离子，过柱后的溶液浓缩至干，加入无水乙醇升温至50～60℃完全溶解后，降温结晶至0～5℃抽滤，抽滤固体物经真空干燥，制得L
‑
肉碱。
[0017]步骤1)所述分次为分5次。
[0018]步骤1)所述催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵，优选地为苄基三乙基氯化铵。
[0019]步骤1)中S
‑
环氧氯丙烷：催化剂的摩尔比为(50～200)：(1～3.5)。
[0020]步骤1)中S
‑
环氧氯丙烷:NaCN的摩尔比为(1～3.1)：(1.05～3.5)。
[0021]步骤2)中三甲胺为含量30％
‑‑
50％的水溶液。
[0022]步骤2)中盐酸含量为30％
‑‑
40％的水溶液。
[0023]步骤2)中S
‑
环氧氯丙烷:盐酸：三甲胺的摩尔配比为(1～3.1):(2.5～10)：(1.05
～10)。
[0024]优选地，S
‑
环氧氯丙烷:盐酸：三甲胺的摩尔配比为(1～2):(3～6.5)：(1.05～3.5)。
[0025]步骤3)中用20～30％的氢氧化钠水溶液调整溶液的pH。
[0026]本专利技术的有益效果：采用相转移催化剂，使用合成中间体混合溶液，不必分离，直接连续合成得到L
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肉碱粗品后进行纯化，制得L
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肉碱。将目前广泛采用生产中需要3步反应才能合成到L
‑
肉碱粗品，改为采用2步反应得到L
‑
肉碱粗品，经纯化后制得L
‑
肉碱；简化了L
‑
肉碱的合成步骤，缩短了生产制做时间，减轻了生产员工劳做，减少生产合成过程中设备，提高了生产效率。随着目前L
‑
肉碱国内市场需求量越来越大近1万吨/年趋势，日益价格竞争的激烈局面，本专利技术从工业生产中多方面有效降低生产成本，适应于市场竞争。
具体实施方式
[0027]本实施例中所述试剂均为市售的工业级试剂。
[0028]实施例1
[0029]1.化合物(Ⅲ)乙醇溶液制备
[0030][0031]1000ml干燥后带搅拌温度计的四口烧瓶，加入200mL无水乙醇和S
‑
环氧氯丙烷(100g,1081mmol)，苄基三乙基氯化铵(3g,13.2mmol)开启搅拌。冷水浴降温到20℃时，分5次加入NaCN(55.6g,1135mmol)加完毕后，20
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30℃搅拌反应5h，气相色谱检测原料S
‑
环氧氯丙烷反应完全，停止反应。抽滤滤饼本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种低成本的L
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肉碱制备方法，其特征在于，有以下步骤：1)无水乙醇中加入S
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环氧氯丙烷和催化剂搅拌，10～20℃条件下，分次加入NaCN，然后缓慢升温至20～30℃搅拌反应2～5h，至气相色谱中控检测S
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环氧氯丙烷反应完全，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，滤液为化合物(Ⅰ)的乙醇溶液。2)10～20℃条件下，盐酸溶液中滴入三甲胺溶液，完毕后，升温到20～40℃滴入步骤1)所述的化合物(Ⅰ)的乙醇溶液，随后于40～50℃保温反应3～6h，气相色谱中控检测化合物(Ⅰ)反应完全后，停止保温反应；制得化合物(Ⅱ)的乙醇溶液3)用氢氧化钠水溶液调整化合物(Ⅱ)的乙醇溶液的pH＝2～3；然后减压蒸馏除去水和乙醇，蒸馏后的残余物加入无水乙醇，20～50℃搅拌0.5～2h后抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤,合并抽滤滤液，减压蒸馏除去乙醇，蒸馏后的残余物加去离子水搅拌溶解后，用阴离子交换树脂柱除去氯离子，过柱后的溶液浓缩至干，加入无水乙醇升温至50～60℃完全溶解后，降温结晶至0～5℃抽滤，抽滤固体物经真空干燥，制得L
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肉碱。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)所述分次为...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈文飞，陈正栎，
申请(专利权)人：华今山东新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：