低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及制药化工技术领域，尤其是涉及一种低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置。低成本连续化制备左旋肉碱的方法，包括如下步骤：(a)二氯异丙醇与一碳化合物于溶剂中，在催化剂的作用下反应，得到含(R)

【技术实现步骤摘要】
低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置


[0001]本专利技术涉及制药化工
，尤其是涉及一种低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置。

技术介绍

[0002]左旋肉碱(食品添加剂和原料药)，俗称肉碱、L
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肉碱，是一种促使脂肪转化为能量的类氨基酸，对人体无毒副作用。不同类型的日常饮食已经含有5～100mg的左旋肉碱，但一般人每天只能从膳食中摄入50mg，素食者摄入更少。它的主要生理功能是促进脂肪转化成能量，能够在减少身体脂肪、降低体重的同时，不减少水分和肌肉，在2003年被国际肥胖健康组织认定为最安全无副作用的减肥营养补充品。其应用于医药领域，被称左卡尼汀，适应症为用于原发性系统性的卡尼汀缺乏症，可以改善患者卡尼汀缺乏导致的相关症状，包括骨骼肌张力减退、肌无力、发育停滞等其它相关的症状。
[0003]左旋肉碱的主要生产方法有生物合成和化学合成。生物合成采用肉碱的生物前体物质例如γ
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丁基甜菜碱、巴豆甜菜碱等通过脓杆菌或者酶法转换得到，目前尚处于研究阶段，因产品浓度不高，辅酶价格昂贵，产品分离困难而暂未实现规模化应用。目前，主流的生产方法还是基于化学合成。化学合成主要是利用环氧氯丙烷为原料，通过手性拆分得到单一构型，经过季铵化、氰化、水解、离子交换等多步转化为肉碱，其中使用的物料含有剧毒氰化物(氰化钠、氢氰酸)，步骤多，后处理复杂，对环境不友好。另一种化学合成以4
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氯乙酰乙酸乙酯为原料，经高压加氢、季铵化、水解、离子交换等多步得到肉碱，存在手性膦配体钌金属价格昂贵、需要高压特种设备、高真空蒸馏设备等问题，目前仍处于实验室研究阶段。
[0004]因此，如果能够克服剧毒原料或昂贵试剂，减少工艺步骤，避免特种设备的使用，降低成本，实现低成本连续化的肉碱生产，将对食品和制药工业的发展有极大的推动作用。
[0005]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供低成本连续化制备左旋肉碱的方法，以解决现有技术中存在的原料有剧毒或试剂昂贵、工艺步骤复杂等的技术问题。
[0007]本专利技术的另一目的在于提供低成本连续化制备左旋肉碱的装置，无需使用高成本设备，适合工业化生产。
[0008]为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
[0009]低成本连续化制备左旋肉碱的方法，包括如下步骤：
[0010](a)二氯异丙醇与一碳化合物于溶剂中，在催化剂的作用下反应，得到含(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯的混合物料；
[0011](b)所述混合物料与含碱的三甲胺水溶液进行胺化和水解反应，得到左旋肉碱粗品的溶液；
[0012](c)将所述左旋肉碱粗品的溶液进行除盐、干燥，得到左旋肉碱。
[0013]本专利技术的左旋肉碱的制备方法，以二氯异丙醇为原料，与一氧化碳等一碳化合物在催化剂作用下反应得到(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯，再在碱和三甲胺作用下进行胺化和水解，得到左旋肉碱，合成步骤仅有两步，且使用的原料成本低，反应条件要求低，适合工业化生产。
[0014]在本专利技术的具体实施方式中，所述一碳化合物包括一氧化碳、二氧化碳和甲酸甲酯中的任一种或多种。
[0015]在本专利技术的具体实施方式中，所述二氯异丙醇与所述一碳化合物的摩尔比为1﹕(1～5)。
[0016]在本专利技术的具体实施方式中，步骤(a)中，所述反应的温度为25～110℃。
[0017]在本专利技术的具体实施方式中，步骤(a)中，所述溶剂包括乙醇。
[0018]在本专利技术的具体实施方式中，步骤(a)中，所述催化剂包括金属催化剂和配体；所述金属催化剂包括氯化钯、氯化铜、溴化铜、氯化镉和醋酸镉中的任一种或多种；所述配体包括(S)
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BINAP和/或(S)
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MeO
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BIPHEP。进一步的，所述催化剂中，所述金属催化剂和所述配体的摩尔比为1﹕(0.5～2)。
[0019]在本专利技术的具体实施方式中，所述二氯异丙醇与所述金属催化剂的摩尔比为1﹕(0.001～0.02)。
[0020]在本专利技术的具体实施方式中，步骤(b)中，所述混合物料中的(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯与所述三甲胺的摩尔比为1﹕(1～3)。
[0021]在本专利技术的具体实施方式中，步骤(b)中，所述碱包括氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的任一种或多种。
[0022]在本专利技术的具体实施方式中，步骤(b)中，所述混合物料中的(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯与所述碱的摩尔比为1﹕(1～5)。
[0023]在本专利技术的具体实施方式中，所述含碱的三甲胺水溶液中，所述三甲胺的质量浓度为5％～40％。
[0024]在本专利技术的具体实施方式中，步骤(b)中，所述胺化和水解反应的温度为25～110℃。
[0025]在本专利技术的具体实施方式中，步骤(c)中，所述除盐的方法包括电渗析除盐；所述干燥的方式包括喷雾干燥。
[0026]在本专利技术的具体实施方式中，步骤(c)中，在所述干燥前，还包括对所述除盐处理后的物料进行浓缩。进一步的，所述浓缩的方式包括蒸发浓缩。进一步的，所述浓缩后的物料的质量浓度为20％～60％。
[0027]本专利技术还提供了实施上述任意一种所述低成本连续化制备左旋肉碱的方法的装置，包括：
[0028]第一反应器、第二反应器、除盐器和干燥器；
[0029]所述第一反应器的出料口连接于所述第二反应器的进料口，所述第二反应器的出料口连接于所述除盐器的进料口，所述除盐器的出料口连接于所述干燥器的进料口。
[0030]在本专利技术的具体实施方式中，还包括蒸发器；所述蒸发器设置于所述除盐器和所述干燥器之间，所述除盐器的出料口通过所述蒸发器连接于所述干燥器的进料口。
[0031]在本专利技术的具体实施方式中，所述第一反应器为固定床反应器或微通道反应器；
所述第二反应器为釜式反应器或微通道反应器。
[0032]在本专利技术的具体实施方式中，所述除盐器为电渗析设备。进一步的，所述电渗析设备的膜为双极膜。
[0033]在本专利技术的具体实施方式中，所述蒸发器为薄膜蒸发器。进一步的，所述薄膜蒸发器包括升膜蒸发器、降膜蒸发器和刮板薄膜蒸发器中的任一种或多种。
[0034]在本专利技术的具体实施方式中，所述干燥器为喷雾干燥器。
[0035]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0036](1)本专利技术使用二氯异丙醇、一氧化碳及三甲胺等为原料，通过两步反应得到左旋肉碱粗品，与现有方法比较，原料易得，成本低，且避免了使用剧毒氰化物，工艺更加安全；产生的废水不含氰基，废水量少，容易处理；
[0037](2)本专利技术的连续化反应稳定性好，从原料到产品前中间体基本不出釜，反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.低成本连续化制备左旋肉碱的方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)二氯异丙醇与一碳化合物于溶剂中，在催化剂的作用下反应，得到含(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯的混合物料；(b)所述混合物料与含碱的三甲胺水溶液进行胺化和水解反应，得到左旋肉碱粗品的溶液；(c)将所述左旋肉碱粗品的溶液进行除盐、干燥，得到左旋肉碱。2.根据权利要求1所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法，其特征在于，所述一碳化合物包括一氧化碳、二氧化碳和甲酸甲酯中的任一种或多种；优选的，所述二氯异丙醇与所述一碳化合物的摩尔比为1﹕(1～5)。3.根据权利要求1所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述反应的温度为25～110℃；优选的，步骤(a)中，所述溶剂包括乙醇。4.根据权利要求1所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述催化剂包括金属催化剂和配体；所述金属催化剂包括氯化钯、氯化铜、溴化铜、氯化镉和醋酸镉中的任一种或多种；所述配体包括(S)
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BINAP和/或(S)
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MeO
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BIPHEP；优选的，所述催化剂中，所述金属催化剂和所述配体的摩尔比为1﹕(0.5～2)；优选的，所述二氯异丙醇与所述金属催化剂的摩尔比为1﹕(0.001～0.02)。5.根据权利要求1所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述混合物料中的(R)
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氯

【专利技术属性】
技术研发人员：杨叶伟，江世坤，童达君，薛凌霄，王明，
申请(专利权)人：浙江财和生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：