奥替溴铵在抗肿瘤中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，涉及奥替溴铵(Otilonium Bromide)在肿瘤治疗中的新用途。具体地，本发明专利技术首次发现了式(Ⅰ)所示化合物(奥替溴铵)对去泛素化水解酶USP28具有酶活抑制作用，并且因此下调肿瘤细胞内USP28底物蛋白c

【技术实现步骤摘要】
奥替溴铵在抗肿瘤中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体地，涉及奥替溴铵在抗肿瘤中的应用。

技术介绍

[0002]二十世纪以来，人类的生活环境不断恶化，生活环境污染日趋加剧，人们与致癌因素的接触越来越紧密，恶性肿瘤的发病率也逐年递增，恶性肿瘤已经超过心脑血管疾病成为人类健康的最大敌人。根据世界卫生组织的实况报道，肿瘤即癌症是世界的第二大死因，2012年有1400万人被诊断为癌症。据估计，到2023年，全球每年新增患癌病例将增至2200万，到2035年将增至2400万，即未来20年，癌症病例将增加五成。报告数据显示，我国癌症新增病例和死亡病例位居全球之冠。因此，本领域迫切需要开发有效的抗肿瘤药物。
[0003]而去泛素化水解酶USP28具有重要的生物学功能，参与多种肿瘤相关信号通路的调控。通过靶向抑制USP28，将会是一种有效的抑制肿瘤细胞增殖的思路。
[0004]奥替溴铵在临床上通常被应用为解痉药，可以缓解腹部疼痛、胀气与肠易激综合征的复发。该药物是乙酰胆碱受体抑制剂，可以抑制细胞内乙酰胆碱诱导的Ca
2+
信号。然而，目前尚未有文献报道奥替溴铵对去泛素化酶USP28的酶活抑制作用和对肿瘤细胞的增殖抑制作用。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供奥替溴铵在抗肿瘤方面的新应用。具体地，本专利技术揭示了奥替溴铵通过抑制USP28的活性，下调肿瘤细胞内USP28底物蛋白c-Myc的水平，从而抑制肿瘤细胞增殖生长，具有有效的抗肿瘤作用。
[0006]在本专利技术的第一方面，提供了一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，或含所述化合物的制剂的用途，用于制备
[0007]a)抑制USP28酶活性的药物；
[0008]b)抑制肿瘤细胞增殖的药物；
[0009]c)治疗、缓解、预防由肿瘤引起的相关疾病的药物。
[0010][0011]在另一优选例中，所述肿瘤为在USP28高表达相关的肿瘤。
[0012]在另一优选例中，所述肿瘤选自：直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和神经胶质瘤、或其组合。
[0013]在另一优选例中，所述制剂为口服的或者非口服的。
[0014]在另一优选例中，所述的制剂包括：粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、口服液、片剂、含片、或滴丸。
[0015]在另一优选例中，所述制剂进一步包含：
[0016]选自下组的抗肿瘤药物：卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、曲氟尿苷复方片、康奈非尼、瑞戈非尼、哌柏西利或替莫唑胺。
[0017]在本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有：
[0018]i)式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其前药；
[0019]ii)其他抗肿瘤药物，可以包括(但不限于)卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、曲氟尿苷复方片、贝伐株单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、康奈非
[0020]尼、瑞戈非尼、哌柏西利、替莫唑胺和阿特珠单抗；
[0021]iii)药学上可接受的载体。
[0022]在另一优选例中，所述药物组合物为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂。
[0023]在另一优选例中，所述药物组合物为口服剂型、经皮剂型、静脉或肌肉注射剂型。
[0024]在本专利技术的第三方面，提供了一种第二方面所述的药物组合物的用途，所述药物用于制备：
[0025]a)抑制USP28酶活性的药物；
[0026]b)抑制肿瘤细胞增殖的药物；
[0027]c)治疗、缓解、预防由肿瘤引起的相关疾病的药物。
[0028]在本专利技术的第四方面，提供了一种抑制USP28酶活性的方法，包括步骤将足够量的式I化合物或其药学上可接受的盐或第二方面所述的药物组合物和细胞充分接触，从而抑制USP28酶的活性。
[0029]在另一优选例中，所述细胞为USP28高表达的细胞。
[0030]在本专利技术的第五方面，提供了一种抑制肿瘤细胞增殖的方法，包括步骤：
[0031]1)给有需要的对象施用医学有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或如权里要求5所述的药物组合物；
[0032]2)抑制肿瘤细胞的USP28酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
[0033]在另一优选例中，所述方法为非诊断性的非治疗性的。
[0034]在另一优选例中，所述方法为体外的。
[0035]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0036]图1.奥替溴铵抑制USP28的去泛素水解活性。
[0037]图2.奥替溴铵抑制A549、MCF7、U87、Ls174T与HCT116细胞的增殖生长。
[0038]图3.奥替溴铵降低HCT116和Ls174T细胞中c-Myc蛋白的稳定性。
具体实施方式
[0039]本专利技术人经过广泛而深入的研究，首次意外发现奥替溴铵具有抑制肿瘤增殖的作
用，在此基础上完成了本专利技术。
[0040]具体地，本专利技术研究表明奥替溴铵通过抑制去泛素化水解酶USP28的活性，从而下调USP28底物蛋白c-Myc水平，达到抑制肿瘤增殖的效果。
[0041]术语
[0042]活性成分
[0043]如本文所用，术语“本专利技术化合物”指式(Ⅰ)所示的化合物。该术语还包括及式(Ⅰ)化合物的及其各种药学上可接受的盐。
[0044]如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本专利技术化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本专利技术化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本专利技术化合物与碱形成的盐。适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱，氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。这些盐可通过已知的成盐方法由式(Ⅰ)的化合物制备。
[0045]药物组合物和施用方法
[0046]由于本专利技术化合物具有显著的USP28酶活抑制作用并且抑制肿瘤细胞的增殖生长，因此，本专利技术化合物及其药学上可接受的无机或有机盐，以及含有本专利技术化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗USP28高表达相关的肿瘤。本专利技术的药物组合物包含安全有效量范围内的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本专利技术化合物/剂，更佳地，含有5-100mg本专利技术化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，或含所述化合物的制剂的用途，其特征在于，用于制备a)抑制USP28酶活性的药物；b)抑制肿瘤细胞增殖的药物；c)治疗、缓解、预防由肿瘤引起的相关疾病的药物。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为在USP28高表达相关的肿瘤。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述制剂为口服的或者非口服的。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述制剂进一步包含：选自下组的抗肿瘤药物：卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、曲氟尿苷复方片、康奈非尼、瑞戈非尼、哌柏西利或替莫唑胺。5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有：i)式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其前药；ii)其他抗肿瘤药物，可以包括(但不限于)卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、曲氟尿苷复方片、贝伐株单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、康奈非尼、瑞戈非尼、哌柏西利、替莫唑胺和阿...

【专利技术属性】
技术研发人员：张乃霞，王慧，丁怡鸾，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：