一种高收率马来酸阿法替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高收率马来酸阿法替尼的制备方法，本发明专利技术公开的制备方法是通过以下步骤实现的：采用N

【技术实现步骤摘要】
一种高收率马来酸阿法替尼的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，具体而言，本专利技术涉及高收率马来酸阿法替尼的制备方法。

技术介绍

[0002]马来酸阿法替尼，化学名称：N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-(2E)-丁烯酰胺，双-Z-丁烯二酸盐，分子式：C
24
H
25
ClFN5O3·
2C4H4O4，分子量：718.08(其中游离碱：485.94)，其化学结构式如下：
[0003]阿法替尼是一种不可逆的EGFR-HER2双重酪氨酸激酶受体抑制剂。被用于转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗。用于存在肿瘤表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
[0004]2013年7月12日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准勃林格殷格翰公司研发的阿法替尼(商品名：Gilotrif)作为一线治疗药物上市。它能不可逆的与EGFR-HER2酪氨酸激酶结合，抑制其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR-HER2介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。
[0005]目前已经公开了该化合物的合成路线。例如，合成路线1，文献US 2005/0085495A1，申请日期2003.10.17
[0006]该专利合成路线，各步收率较高，工艺稳定，步骤数适中，原料试剂价格便宜，易得，且各反应过程不涉及到危险品和危险操作，非常适用于工业化生产，然而，本专利技术人长期研究才发现，其在合成中间体I时，用四氢呋喃和甲基叔丁基醚淋洗，溶剂混合使用，不利于工业溶剂回收。
[0007]合成路线2，文献WO 2007/085638A1，申请日期2006.1.26
[0008]该合成路线，收率不高，一般在50％左右，且涉及的前两步提纯方法都是柱层析，不适合工业化生产；再者，第一步用到的溴代物，市面没有大量销售，且纯度不高，一般为80％，但如果选择自己合成该溴代物的话，需用到氯化亚砜，腐蚀性大，不适合工业生产和工业环保要求。
[0009]合成路线3.
[0010]该路线步骤简短，收率也高，但起始物料价格昂贵，且不易得。

技术实现思路

[0011]本专利技术针对上述技术问题，对马来酸阿法替尼的制备方法进行了改进。提供一种反应条件温和，无高腐蚀性物料，且杂质较少，总收率较高的马来酸阿法替尼制备方法。
[0012]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种高收率马来酸阿法替尼的制备方法，具体有以下步骤：
[0013](1)N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺与二乙基磷乙酸反应，得到P-[2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基-6-喹唑啉基]氨基]-2-氧代乙基]膦酸二乙酯(中间体I)用洗剂洗涤并干燥，其中，洗剂是选自水、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选是甲基叔丁基醚和水。
[0014](2)P-[2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基-6-喹唑
啉基]氨基]-2-氧代乙基]膦酸二乙酯与二甲氨基乙缩醛，优选以氯化锂作催化剂，优选在碱性条件下反应得到阿法替尼粗品。
[0015](3)阿法替尼粗品与马来酸成盐后经过结晶(如，两次重结晶)精制，例如以乙酸乙酯和正庚烷进行精制。
[0016](4)马来酸与阿法替尼精制品成盐，得到马来酸阿法替尼。
[0017]优选地，上述步骤(1)反应完全后，直接抽滤，只用甲基叔丁醚淋洗。
[0018]优选地，上述步骤(2)工艺升温至10-25℃加水
[0019]优选地，上述步骤(3)精制溶剂乙酸乙酯和正庚烷。
[0020]优选地，上述步骤(4)马来酸乙醇溶液滴加温度30～50℃。
[0021]本专利技术的合成马来酸阿法替尼的路线如下所示：
[0022]本专利技术与现有方法相比的有益效果是，选择了更便宜、安全的试剂、减少了溶剂用量、降低了反应温度，节约了成本，同时还能减少降解杂质的产生。
具体实施方式
[0023]实施例1：制备P-[2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基-6-喹唑啉基]氨基]-2-氧代乙基]膦酸二乙酯
[0024]反应瓶中加入64ml四氢呋喃和18g N,N-羰基-二咪唑，搅拌均匀，控温10～40℃，滴加22g二乙基磷乙酸的四氢呋喃(32ml)溶液，控温35～45℃反应0.5～2h，得橘红色澄清溶液。
[0025]将128ml四氢呋喃与32g N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺加入反应瓶，升温至30～40℃，搅拌，使之溶解完全，加入上述溶液中，控温30～40℃反应1.5～2.5h。
[0026]反应完毕，冷却至体系温度10～20℃，过滤，滤饼依次用128ml甲基叔丁基醚、160ml纯水、32ml甲基叔丁基醚各洗涤一次。干燥，得白色固体(中间体I)32g，收率68.4％，纯度99％。(ES,m/z):[M+23]+
＝575，1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),9.48(s,1H),8.94(s,1H),8.52(s,1H),8.09(dd,J＝6.7,2.3Hz,1H),7.87
–
7.70(m,1H),7.42(t,J＝9.1Hz,1H),7.25(s,1H),5.31(d,J＝1.8Hz,1H),4.11(p,J＝6.9Hz,4H),4.06
–
4.00(m,2H),3.96(dd,J＝15.3,7.7Hz,1H),3.80(td,J＝8.1,4.9Hz,1H),3.41(s,1H),3.37(s,1H),2.35(dt,
J＝14.3,7.1Hz,1H),2.24
–
2.15(m,1H),1.27(t,J＝7.0Hz,6H).
[0027]实施例2：制备阿法替尼
[0028]二甲氨基乙缩醛溶液的制备：往反应瓶中，加入19ml纯水、24ml浓盐酸，搅拌，控温0～30℃，滴加24g二甲氨基乙缩醛，滴加完毕，控温25～35℃反应15～20h，得橘红色溶液，冰水浴冷却至0～20℃，备用。
[0029]KOH水溶液的配制：往烧杯中，加入130ml纯水、26g KOH，控温0～30℃搅拌，溶解完全，冷冻，得0～20℃的透明水溶液，备用。
[0030]往反应瓶中，加入130ml四氢呋喃、32g中间体I、无水氯化锂32g，搅拌均匀，体系呈白色浑浊液，控温-20～5℃，滴加KOH水溶液，滴加完毕。控温-20～-5℃，滴加的二甲氨基乙缩醛溶液，滴加完毕，控温-5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高收率马来酸阿法替尼的制备方法，其依次包括以下步骤：N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺与二乙基磷乙酸反应，得到P-[2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基-6-喹唑啉基]氨基]-2-氧代乙基]膦酸二乙酯（中间体I）用洗剂洗涤并干燥，其中，洗剂是选自水、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选是甲基叔丁基醚和水；P-[2-[[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基-6-喹唑啉基]氨基]-2-氧代乙基]膦酸二乙酯与二甲氨基乙缩醛反应，得到阿法替尼粗品；阿法替尼粗品与马来酸成盐后经过结晶（如，两次重结晶）和成盐，得到符合药物质量要求的马来酸阿法替尼原料药。2.权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤中：将N,N-羰基-二咪唑、二乙基磷乙酸溶于四氢呋喃溶剂中，整个过程需控制温度在10~50℃（最佳温度为35~45℃），搅拌0.5~2h（优选1h），然后加入N-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺进行反应，所述反应温度控制在20~50℃（优选30~40℃反应1.5~2.5h）。3.权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤中：配置二甲氨基乙缩醛溶液的温度应控制在20~4...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴小翠，郭维博，侯晓辉，温秀红，郭芳，
申请(专利权)人：西安新通药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：