具有潜在铁螯合活性的单胺氧化酶B抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术合成了一类具有铁离子螯合活性的单胺氧化酶抑制剂，创新性地将具有铁离子螯合活性的吡啶酮衍生物与具有MAO

【技术实现步骤摘要】
具有潜在铁螯合活性的单胺氧化酶B抑制剂及其应用


[0001]本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类具有铁离子螯合活性的单胺氧化酶B抑制剂及其制备方法，以及其在制备治疗抑郁症和神经退行性综合征(如帕金森和阿尔兹海默症)等疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]单胺氧化酶(MAO,EC 1.4.3.4)是一类含有共价结合的氧化还原辅因子黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的酶。这种酶广泛存在于哺乳动物的线粒体外膜组织中，分布在中枢和外周神经系统的不同细胞，该酶的作用包括催化内源性和外源性胺氧化脱氨生成相应的醛。在人体中，它主要以两种亚型存在：MAO
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A和MAO
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B。这种分类基于它们催化的底物：MAO
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A氧化5
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羟色胺、肾上腺素和去甲肾上腺素，而MAO
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B氧化β
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苯乙胺和苄胺。此外，多巴胺是其两者共同的底物，但优先被MAO
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B代谢。
[0003]鉴于单胺氧化酶在神经递质的代谢中起到了重要的作用，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)被广泛应用于抑郁症和神经退行性综合征(如帕金森和阿尔兹海默症)的治疗。目前上市的MAO
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B抑制剂有4个，分别是司来吉兰(Selegiline)、雷沙吉兰(Rasagiline)、沙芬酰胺(Safinamide)和优降宁(Pargyline)。但这些被大量引入临床的MAOs抑制剂由于选择性差以及肝毒性、直立性低血压、高血压危象等不良反应而被限制应用。基于这些原因，新一代MAOIs的开发旨在发现选择性和可逆的治疗药物。
[0004]色酮是一类重要的含氧杂环化合物，具有苯并
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γ
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吡喃酮环，它们是类黄酮家族的一部分。色酮衍生物在自然界中含量丰富，与许多其他天然化合物一样有助于植物色素沉着，为授粉昆虫提供有吸引力的颜色。它们还提供了对真菌病原体或紫外线辐射的保护，从而确保了植物的生存和繁殖。此外，色酮母核已被公认为天然或人工来源的大量生物活性分子的药效团，是自然界中普遍存在的天然化合物的核心组成部分。这些化合物作为抗氧化剂、抗炎剂、AChE抑制剂、抗Aβ纤维形成、抗β分泌酶、MAO抑制剂、神经保护剂、自由基清除剂和金属螯合剂的有效性已经得到了证实。其中大量文献指出3位取代的色酮对MAO
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B具有很好的抑制活性和选择性。因此，色酮母核为新型单胺氧化酶抑制剂的设计提供了最佳骨架。
[0005]另外，由于铁在AD(阿尔茨海默病)发病机制中的重要作用，铁螯合剂治疗已成为AD等神经退行性疾病的重要治疗手段。设计和开发无毒、临床可用、具口服活性和可透过血脑屏障的铁螯合剂需要兼顾许多不同的性质。在众多的铁螯合剂中，以3,4
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HPOs为母核的铁螯合剂去铁酮作为一种治疗铁超载相关疾病的口服药物脱颖而出。随后，越来越多的研究采用结构修饰、官能团拼接、药效团融合等方式来实现多靶点铁螯合剂的设计和开发。
[0006]因此，选择合适的化学链接臂将具有铁螯合活性的吡啶酮衍生物和具有MAO
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B抑制作用的色酮母核融合到一个分子中，开发出一类具有铁离子螯合活性的单胺氧化酶B抑制剂，在多靶点单胺氧化酶抑制剂研发中极具研究前景。

技术实现思路

[0007]本专利技术基于多靶点配体策略、计算机辅助药物设计、药效团的拼接和融合原理、合理药物设计、类药性等原则设计合成了一类具有铁离子螯合活性的单胺氧化酶抑制剂，提供色酮杂合吡啶酮衍生物或其可药用盐的制备方法，并通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子来预防或治疗相关疾病尤其是阿尔兹海默症和帕金森病的药物中的应用。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]第一方面，本专利技术提供了一种如式(I)所示的色酮/吡啶酮杂合衍生物及其药学上可接受的盐：
[0010][0011]式(I)中：
[0012]R1为H、C1‑
C6直链或支链的烷基、OH、OCH3或COOH；
[0013]R2、R3各自独立为H或C1‑
C6直链或支链的烷基；
[0014]R4为H、C1‑
C6直链或支链的烷烃、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3或苄基；
[0015]R5、R6、R7各自独立为H、C1‑
C
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直链或支链的烷烃、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3或其中，Y1、Z1各自独立为H、CH3、Cl、F、CF3、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)3；
[0016]M为
[0017]n为CH2的个数，n为1
‑
6。
[0018]优选地，R1、R2或R3各自独立为H或C1‑
C4直链或支链的烷基；R4各自独立为H、CH3或OCH3；R5或R7各自独立为H、CH3、OCH3、OH或OBn；R6为H、CH3、OCH3或其中，Y1、Z1各自独立为H、CH3、Cl、F或OCH3，n为1
‑
3。
[0019]优选地，R1为CH3；R2、R3、R4和R7为H；R5为H、CH3或OCH3；R6为H、OBn、为H、OBn、n为2。
[0020]具体地，式(I)所示的色酮/吡啶酮杂合衍生物为下列化合物之一：
[0021][0022][0023]具体地，所述药学上可接受的盐为式(I)所示的色酮/吡啶酮杂合衍生物的盐酸盐。
[0024]第二方面，本专利技术还提供一种上述式(I)所示的色酮/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐在制备通过抑制单胺氧化酶(尤其是单胺氧化酶B)、螯合金属铁离子、抗Aβ或抗氧化来预防或治疗相关疾病的药物中的应用。更优选式(I)所示的色酮/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐在制备通过抑制单胺氧化酶或螯合金属铁离子来预防或治疗相关疾病的药物中的应用。
[0025]优选地，所述疾病为阿尔兹海默症或帕金森病。
[0026]进一步优选所述色酮/吡啶酮杂合衍生物为a1
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a12、b1
‑
b12所示化合物之一。
[0027]本专利技术特别优选所述色酮/吡啶酮杂合衍生物为化合物b1、b5、b6、b7或b12，最优选化合物b5。
[0028]第三方面，本专利技术还提供一种式(I)所示的色酮/吡啶酮杂合衍生物的制备方法，合成思路为：式1所示的氨基取代的羟基保护的吡啶酮的制备方法请参考专利CN 112552232 A；以式2所示的不同位置取代的邻羟基苯乙酮为原料合成得到式3所示的色酮醛，以式3所示的色酮醛合成式4所示的色酮酸；再通过缩合反应将吡啶酮与式4色酮酸连接得到式5所示的化合物(M为)，通过还原胺化反应将吡啶酮与式3色酮醛连接得到式5所示的化合物(M为)，最后脱保护得到式(I)所示的目标化合物。
[0029]具体的，本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的色酮/吡啶酮杂合衍生物及其药学上可接受的盐：式(I)中：R1为H、C1‑
C6直链或支链的烷基、OH、OCH3或COOH；R2、R3各自独立为H或C1‑
C6直链或支链的烷基；R4为H、C1‑
C6直链或支链的烷烃、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3或苄基；R5、R6、R7各自独立为H、C1‑
C
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直链或支链的烷烃、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3或其中，Y1、Z1各自独立为H、CH3、Cl、F、CF3、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)3；M为n为CH2的个数，n为1
‑
6。2.如权利要求1所述的色酮/吡啶酮杂合衍生物，其特征在于：R1、R2或R3各自独立为H或C1‑
C4直链或支链的烷基；R4各自独立为H、CH3或OCH3；R5或R7各自独立为H、CH3、OCH3、OH或OBn；R6为H、CH3、OCH3或其中，Y1、Z1各自独立为H、CH3、Cl、F或OCH3，n为1
‑
3。...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢媛媛，张雨佳，郭嘉楠，张婧祺，吕杨静，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：