适用于治疗和预防肌肉萎缩和其他状况的化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式I化合物及其药学上可接受的盐；其中变量如权利要求和说明书中所定义的。本发明专利技术还涉及用于治疗或预防肌肉萎缩状况、骨骼肌或心脏肌肉萎缩、特别是与肌肉环指1(MuRF1)表达增加相关的肌病，以及其他状况；涉及用作药物的式I化合物；涉及包含至少一种式I化合物的药物组合物，以及用于治疗所述状况的方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】适用于治疗和预防肌肉萎缩和其他状况的化合物
[0001]专利技术背景
[0002]本专利技术涉及新的取代的4
‑
[2
‑
氧代
‑
色烯
‑7‑
基)杂甲基]苯甲酸化合物，特别是如本文所述的通式I化合物。所述化合物具有重要的治疗性质，并且适于治疗和预防肌肉萎缩状况(muscle wasting conditions)，以及治疗或预防肌病，尤其是与肌肉环指1(Muscle RING Finger 1(MuRF1))表达增加相关的肌病。
[0003]肌肉萎缩和肌无力是在各种临床状况包括心因性恶病质、心肌梗死、高血压、癌症、用某些药物的癌症治疗、糖尿病、肾脏疾病和肾衰竭、遗传性肌肉萎缩和严重感染下观察到的一种衰弱性并发症，但也可以是在与特定疾病无关的一些身体状况例如固定(immobilization)、长期机械通气、长期失重或年老下观察到的一种衰弱性并发症。肌肉萎缩的特征是肌肉量的减少，这发生在四肢和呼吸肌。肌肉萎缩通常会导致症状和预后恶化，并延长恢复期。
[0004]肌肉萎缩的潜在机制尚不完全清楚。众所周知，肌肉萎缩包括所谓的Atrogins的激活，Atrogins通过自噬体和泛素
‑
蛋白酶体系统(UPS)促进肌肉蛋白的降解。
[0005]不幸的是，只有少数可靠的已知策略例如运动训练阻止上述临床状况引起的肌肉蛋白损失。所述已知的策略通常旨在下调或灭活Atrogins的表达和/或抑制其泛素化活性。
[0006]例如，WO2015/010107 A1描述小分子通过抑制炎症细胞因子诱导(IL
‑
6诱导)的信号转导子和转录激活子3(Stat 3)的酪氨酸磷酸化，减少肌肉无力和/或肌肉萎缩和/或恶病质的用途。Stat 3磷酸化的抑制阻止肌生长抑制素(myostatin)表达的增加，已知肌生长抑制素通过上调特异性Atrogins的表达来阻止肌肉生长。
[0007]阻止肌肉蛋白损失的另一个有希望的策略是抑制肌肉环指1(MuRF1)的功能。MuRF1是一种肌肉
‑
特异性泛素E3连接酶，认为其是将多泛素化肌肉蛋白转移到泛素蛋白酶体系统进行降解的关键步骤。在许多临床情况下，它的表达与肌肉萎缩密切相关，而它的基因失活赋予对肌肉萎缩状况的部分抵抗力。过去15年的大量研究表明：许多肌肉相关疾病，即肌病例如危重病肌病(critical illness myopathy)、线状体肌病(nemaline myopathy)、慢性炎症性肌病、糖尿病或肺动脉高导压致的肌病(其导致肌无力)，可能与MuRF1表达上调有关。
[0008]Hooijman等人，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.，2015，191(10)，1126
‑
1138描述MuRF1表达与膈膜肌纤维力损失和肌肉蛋白降解之间的联系，这通常是在接受机械通气的危重病患者(危重病肌病)中观察到的。他们观察到，在接受机械通气的MuRF1
‑
KO小鼠中所述肌纤维力损失减弱，从而揭示了危重病肌病与MuRF1表达之间的联系。
[0009]Li和Granzier，Hum.Mol.Genet.，2015年9月15日，24(18)，5219
‑
5233描述一种线状体肌病的小鼠模型，其中富含糖酵解纤维的肌肉上调包括MuRF
‑
1的蛋白质水解通路，并经历营养不良，导致横截面积(CSA)变小，从而加剧其力量不足。因此，预测MuRF1抑制可保护线状体肌病中的肌纤维CSA和肌纤维力，特别是富含糖酵解纤维的肌肉类型，例如股四头肌。
[0010]Adams等人，J.Mol.Biol.，2008，384，48
–
59描述在C57Bl6小鼠中腹腔注射肿瘤坏
死因子
‑
α(TNF
‑
α)可将比目鱼肌在150Hz下的力量形成降低25％。在MuRF
‑
1敲除的动物中，TNF
‑
α诱导的肌力损失减弱。因此，预测MuRF1抑制对TNF
‑
α水平升高的慢性炎症状态是有用的。
[0011]De Man等人，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.，2011年5月15日，183(10)，1411
‑
1418描述肺动脉高压(PH)大鼠膈肌纤维CSA明显小于对照组。与大鼠数据一致，对PH患者的研究显示，与对照个体相比，CSA显著降低，并且膈肌纤维的收缩能力受损。他们进一步发现，隔膜纤维CSA的减少与E3
‑
连接酶MAFbx和MuRF
‑
1的表达增加有关。
[0012]迄今为止，针对抑制MuRF1功能的治疗方法数量有限。
[0013]例如，Castillero等人，Metabolism，2013，62，1495
‑
1502描述Atrogin
‑
1和MuRF1的腺病毒敲除，其可以防止培养的L6肌管的地塞米松诱导的萎缩。
[0014]Eddins等人，Cell Biochem.Biophys.，2011，60，113
‑
118描述肌肉特异性小分子对MuRF1泛素化的靶向抑制，其可显著减少细胞萎缩模型中的肌肉萎缩。
[0015]尽管所述治疗研究表明：小分子抑制MuRF1功能可以防止肌管萎缩，但这种方法尚未转化至体内环境，例如在临床相关的动物模型中。因此，在本领域中，仍然存在实际未满足的需求，即提供用于治疗和/或预防肌肉萎缩状况的化合物和方法。
[0016]专利技术简述
[0017]本专利技术的目的是提供进一步的小分子，其适合用于治疗和/或预防肌肉萎缩状况或可通过改善肌肉状况来减轻的状况。
[0018]所述目的和其他目的通过下述通式I化合物及其药学上可接受的盐实现：
[0019][0020]其中
[0021]R1是氢或基团
‑
CH2R
1a
，其中R
1a
选自氢、C1‑
C3‑
烷基、苯基，其中苯基是未取代的或者可携带独立选自卤素、氰基、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基和C1‑
C3‑
烷氧基的1、2或3个基团；以及含有作为环成员的独立选自N、NR
c
、O和S的1～4个杂原子或杂基的5
‑
至10
‑
元杂芳环，其中5
‑
至10
‑
元杂芳环是未取代的或可携带1、2或3个R7基团；
[0022]R2是氢、甲基或氟化的甲基；
[0023]R3是氢、甲基或氟化的甲基；
[0024]R4是氢或C1‑
C4‑
烷基；
[0025]R5各自独立选自卤素、氰基、C1‑
C3‑
烷基、C1‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式I化合物其中R1是氢或基团
‑
CH2R
1a
，其中R
1a
选自氢、C1‑
C3‑
烷基、苯基，其中苯基是未取代的或者可携带独立选自卤素、氰基、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基和C1‑
C3‑
烷氧基的1、2或3个基团；以及含有作为环成员的独立选自N、NR
c
、O和S的1
‑
4个杂原子或杂基的5
‑
至10
‑
元杂芳环，其中5
‑
至10
‑
元杂芳环是未取代的或可携带1、2或3个R7基团；R2选自氢、甲基和氟化的甲基；R3选自氢、甲基和氟化的甲基；R4选自氢和C1‑
C4‑
烷基；R5各自独立选自卤素、氰基、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
氯代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基和C1‑
C3‑
卤代烷氧基；R6各自独立选自卤素、氰基、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
氯代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基和C1‑
C3‑
卤代烷氧基；R7各自独立选自卤素、氰基、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
氯代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基和C1‑
C3‑
卤代烷氧基；X1是NR
a
或O；X2是NR
b
、O或S；Y表示氧原子或两个氢原子；R
a
、R
b
、R
c
各自独立选自氢和C1‑
C4‑
烷基；a是0、1、2、3或4；且b是0、1、2或3；及其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢和基团
‑
CH2R
1a
，其中R1选自氢和基团
‑
CH2R
1a
，其中R
1a
选自氢、甲基，以及含有作为环成员的独立选自N、O和S的1
‑
3个杂原子特别是1个杂原子的5
‑
至6
‑
元单环杂芳环，其中5
‑
至6
‑
元单环杂芳环是未取代的或携带1个R7基团，其中R7选自卤素、C1‑
C3‑
烷基和C1‑
C2‑
烷氧基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自氢和基团
‑
CH2R
1a
，其中R
1a
选自氢和含有作为环成员的独立选自N、O和S的1
‑
3个杂原子特别是1个杂原子的未取代5
‑
至6
‑
元单环杂芳环；其中R1特别是基团
‑
CH2R
1a
，其中R
1a
是含有作为环成员的独立选自N、O和S的1
‑
3个杂原子特别是1个杂原子的未取代5
‑
至6
‑
元单环杂芳环。
4.根据权利要求1
‑
3中任何一项所述的化合物，其中R2是氢或甲基；R3是氢；R4是甲基；R5各自独立选自卤素、C1‑
C3‑
烷基和C1‑
C2‑
烷氧基；R6各自独立选自卤素、C1‑
C3‑
烷基和C1‑
C2‑
烷氧基；X1是NH或O；X2是O；a是0、1或2；且b是0或1。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自基团CH2‑
I
’
或CH2‑
II
’
其中*表示与脲氮原子的连接点；R7各自独立选自卤素、氰基、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
氯代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基和C1‑
C3‑
卤代烷氧基；X3是NR
c
、O或S；R
c
选自氢和C1‑
C4‑
烷基；且c是0、1、2或3。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是氢或甲基；R3是氢；R4是甲基；R5各自独立选自卤素、C1‑
C3‑
烷基和C1‑
C2‑
烷氧基；R6各自独立选自卤素、C1‑
C3‑
烷基和C1‑
C2‑
烷氧基；R7各自独立选自卤素、C1‑
C3‑
烷基和C1‑
C2‑
烷氧基；X1是NH或O；X2是O；X3是O或S；a是0、1或2；b是0或1；且c是0或1。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是氢；R3是氢；R4是甲基；
X1是NH或O；X2是O；X3是O或S；a是0；b是0；且c是0。8.根据权利要求1
‑
7中任何一项所定义的式I化合物，其相应于式I
‑
A，其中X1是NH或O；且X3是O或S；及其药学上可接受的盐，或者相应于式I
‑
B，其中X1是NH或O；及其药学上可接受的盐，或者相应于式I
‑
C，
其中X1是NH或O；且X3是O或S；及其药学上可接受的盐，或者相应于式I
‑
D，其中R1是氢或甲基；且X1是NH或O；及其药学上可接受的盐。9.化合物4
‑
[(4
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
色烯
‑7‑
基...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔克，
申请(专利权)人：西格弗里德，
类型：发明
国别省市：