一种MDM2抑制剂类小分子化合物及用途制造技术

本发明专利技术公开了一种MDM2抑制剂类小分子化合物或其药用盐，结构如通式I所示：X

【技术实现步骤摘要】
一种MDM2抑制剂类小分子化合物及用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种MDM2抑制剂类小分子化合物及用途。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已成为严重危害人类健康的重大疾病之一，尽管对于恶性肿瘤的治疗已发展出如手术治疗、放疗、化疗、免疫疗法等多种治疗方法，在临床也取得不错的效果。但恶性肿瘤的死亡率仍居高不下，仅次于心脑血管疾病，仍需研发新型的治疗方法和药物。化疗药物在恶性肿瘤的治疗历史起到非常重要的作用，在很多国家，化疗药物仍然在临床肿瘤治疗药物中占有较高比例，但其存在了很多缺点如抑制肿瘤细胞生长的同时，也使得正常细胞的增殖收到影响，产生严重的副作用。因此，发展新的技术如靶向技术等降低传统化疗药物的毒副作用显得尤为重要。
[0003]MDM2蛋白在多种肿瘤高表达，与肿瘤的发生和发展息息相关。MDM2蛋白与抑癌基因p53蛋白形成负反馈调节，阻断p53-MDM2相互作用可以上调p53水平，导致肿瘤细胞凋亡，从而实现对肿瘤的靶向治疗。p53蛋白与MDM2蛋白相互作用是近年来研究较多的抗肿瘤靶标，针对该靶标研发多个小分子药物进入临床研究。然而由于p53-MDM2蛋白相互作用的特殊性，使得小分子抑制剂的开发具有较大的困难，目前仍未有该靶标的上市药物。

技术实现思路

[0004]本专利技术的第一目的是提供一种MDM2抑制剂类小分子化合物。
[0005]本专利技术的第二目的是提供一种所述MDM2抑制剂类小分子化合物在制备抗肿瘤药物、抗炎药物中的应用。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0007]本专利技术的第一方面，提供了一种MDM2抑制剂类小分子化合物或其药用盐，结构如通式I所示：
[0008]X-Y
[0009]I
[0010]X为p53-MDM2小分子抑制剂；
[0011]Y为药物；
[0012]所述p53-MDM2小分子抑制剂选自：
[0013][0014]所述Y为能够调节或改变细胞功能的分子，包括药物活性化合物，这些药物可通过
活性基团如羟基、氨基等与X的羧基基团连接。所述药物活性化合物可为本领域已知药物或其衍生形式，所述药物为细胞毒性、提高肿瘤通透性、抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡、降低细胞中抗凋亡活性、增强细胞坏死的药物。适用本专利技术的药物包括但不限于激素、抗生素、抗微生物药、抗病毒药、抗癌药。所述细胞毒性的药物例如：环丙基苯并[e]吲哚酮类似物或其衍生物、开环-环丙基苯并[e]吲哚酮类似物、O-Ac-开环-环丙基苯并[e]吲哚酮类似物或其衍生物、Dolastatins类、Auristatin类、Tubulysin类、Combretastatin类、美登素类、DM1、埃博霉素类、紫杉醇及其衍生物、长春碱及其类似物、喜树碱及其类似物、秋水仙碱及其类似物、Daunorubicin类、Rhizomycin类、环磷酰胺、甲氨喋呤、博来霉素类、Temsirolimus类、丝裂霉素类、微管抑制剂、吡咯并苯二氮杂卓(pyrrolobenzodiazepines，PBD)二聚体类、环丙基苯并[e]吲哚酮类、Calicheamicin类、沙蟾毒精及其衍生物、蟾毒灵及其衍生物。其他可适用于本专利技术的药物包括大环内酯类抗肿瘤药物，化疗药如烷化剂氮芥、亚硝基脲、白消安、苯丙酸氮芥、卡铂、顺铂和其他铂类化合物，抗代谢药如阿糖胞苷、嘌呤类似物、嘧啶类似物及青霉素、头孢菌素、万古霉素、红霉素、克林霉素、利福平、氯霉素、氨基糖苷类抗生素和阿昔洛韦、三氟尿苷、更昔洛韦、齐多夫定、金刚烷胺、利巴韦林、吉西他滨和任何本领域认可的抗微生物化合物。
[0015]进一步的，本专利技术所述Y为Temsirolimus类、开环-环丙基苯并[e]吲哚酮类似物、吡咯并苯二氮杂卓(pyrrolobenzodiazepines，PBD)二聚体类、Calicheamicin类、喜树碱及其类似物、紫杉醇及其衍生物、长春碱及其类似物、Dolastatins类、Auristatin类、Tubulysin类、Combretastatin类、美登素类、DM1、埃博霉素类、丝裂霉素类、Daunorubicin类化合物、沙蟾毒精及其衍生物或蟾毒灵及其衍生物。
[0016]更进一步的，本专利技术所述Y为开环-环丙基苯并[e]吲哚酮类似物、吡咯并苯二氮杂卓(pyrrolobenzodiazepines，PBD)二聚体类、Calicheamicin类、喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)、依喜替康(Exatecan)及其衍生物、7-环己基-21-氟喜树碱、DAVLBH、Tubulysin B、MMAE、MMAF、MMAF衍生物、DM1、紫杉醇及其衍生物、埃博霉素B、丝裂霉素C、沙蟾毒精及其衍生物、蟾毒灵及其衍生物、长春新碱、柔红霉素、多柔比星或表柔比星。优选的，本专利技术所述Y选自以下结构中的一种：
[0017][0018]最优选的，所述MDM2抑制剂类小分子化合物的结构选自以下结构的一种：
[0019][0020]本专利技术的MDM2抑制剂类小分子化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。
[0021]本专利技术所述MDM2抑制剂类小分子化合物的药用盐，由药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，其中较优的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；较优的有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1，5)、亚细亚酸、甘珀酸、甘草次酸、齐墩果酸、山楂酸、熊果酸、科罗索酸、白桦酸、乳香酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、氨基酸。
[0022]本专利技术的第二方面提供了一种所述MDM2抑制剂类小分子化合物或其药用盐在制备抗肿瘤药物、抗炎药物(Rialdi A,et al,Science,2016,352,6289；Pan P,J Med Chem,2018,61,8613.)中的应用。
[0023]本专利技术化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤、治疗心血管疾病、抗炎及抗神经系统疾病的药物(Rialdi A,et al,Science,2016,352,6289；Pan P,J Med Chem,2018,61,8613.)。
[0024]本专利技术的MDM2抑制剂类小分子化合物具有抗肿瘤活性，所述肿瘤包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰
腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤等；尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤。
[0025]本专利技术的第三方面提供了一种药物组合物，包括所述MDM2抑制剂类小分子化合物或其药用盐，所述MDM2抑制剂类小分子化合物或其药用盐作为药物活性成分；或所述药物组合物还包括至少一种治疗剂，如化学治疗剂、免疫检查点抑制剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种MDM2抑制剂类小分子化合物或其药用盐，其特征在于，结构如通式I所示：X为p53-MDM2小分子抑制剂；所述p53-MDM2小分子抑制剂选自：所述Y为能够调节或改变细胞功能的分子，包括药物活性化合物，这些药物通过活性基团与X的羧基基团连接。2.根据权利要求1所述的MDM2抑制剂类小分子化合物或其药用盐，其特征在于，所述药物为环丙基苯并[e]吲哚酮类似物或其衍生物、开环-环丙基苯并[e]吲哚酮类似物、O-Ac-开环-环丙基苯并[e]吲哚酮类似物或其衍生物、Dolastatins类、Auristatin类、Tubulysin类、Combretastatin类、美登素类、DM1、埃博霉素类、紫杉醇及其衍生物、长春碱及其类似物、喜树碱及其类似物、秋水仙碱及其类似物、Daunorubicin类、Rhizomycin类、环磷酰胺、甲氨喋呤、博来霉素类、Temsirolimus类、丝裂霉素类、微管抑制剂、吡咯并苯二氮杂卓二聚体类、环丙基苯并[e]吲哚酮类、Calicheamicin类、沙蟾毒精及其衍生物、蟾毒灵及其衍生物、烷化剂氮芥、亚硝基脲、白消安、苯丙酸氮芥、卡铂、顺铂和其他铂类化合物、阿糖胞苷、嘌呤类似物、嘧啶类似物及青霉素、头孢菌素、万古霉素、红霉素、克林霉素、利福平、氯霉素、氨基糖苷类抗生素、阿昔洛韦、三氟尿苷、更昔洛韦、齐多夫定、金刚烷胺、利巴韦林、吉西他滨。3.根据权利要求2所述的MDM2抑制剂类小分子化合物或其药用盐，其特征在于，所述Y为Temsirolimus类、开环-环丙基苯并[e]吲哚酮类似物、吡咯并苯二氮杂卓二聚体类、Calicheamicin类、喜树碱及其类似物、紫杉醇及其衍生物、长春碱及其类似物、Dolastatins类、Auristat...

【专利技术属性】
技术研发人员：缪震元，庄春林，张万年，王传浩，陈宝宝，姚建忠，王媛，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：