本发明专利技术属于医药制备技术领域，具体涉及一种含TRPM8激动剂的组合物及其制备方法和应用。所述组合物包括TRPM8激动剂和其它与其具有协同作用的活性成分，如蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油。该组合物可以添加药学上常用辅料，制成不同种类的药物制剂。具有较好的治疗干燥综合征、口干燥症、眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、干燥性结膜炎、干燥性角膜炎、角膜新生血管以及角膜溃疡、口腔溃疡、猖獗性龋齿、疼痛、皮肤瘙痒、皮肤干燥、皮肤皲裂、鱼鳞病、疱疹、特应性皮炎、神经炎、哮喘、咳嗽和肺动脉高压的功效。肺动脉高压的功效。
【技术实现步骤摘要】
一种含TRPM8激动剂的组合物及其制备方法和应用
[0001]本专利技术属于医药制备
，具体涉及一种含TRPM8激动剂的组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
[0002]干眼症又称角结膜干燥症，是由于泪液的量或质的异常引起的泪膜不稳定和眼表面的损害，从而导致眼不适甚至视力损害的疾病，它是目前最为常见的眼表疾病。干眼症全球范围发病率约5％
‑
34％，是一种发病率很高的眼科疾病。干眼症患者，泪膜不稳定，泪液蒸发过快，就会导致角膜表面温度降低，由此激活冷受体，通过神经反射弧提高基础眨眼次数，同时增加基础泪液分泌。另外，干眼症会导致眼表损伤，角膜表面的冷受体也会被损伤，降低敏感性。那么就会导致患者对泪膜不稳定缺乏敏感性，不能及时增加基础泪液分泌和基础眨眼提高次数，进而加重干眼病情。
[0003]瞬时受体电位TRPM8(transient receptor potential melastatin
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related 8)，又称冷和薄荷醇诱导受体CMR
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1(cold and menthol induced receptor
‑
1)，是一种位于三叉神经眼支神经末梢的神经冷感应受体，环境低温通过激活TRPM8受体引起钙离子内流，进一步通过电兴奋将环境温度变化信息传递至中枢神经系统，产生相应温度变化的“冷感觉”。TRPM8不仅分布于角膜，还分布于眼睑；因此，通过局部给药于眼睑或者角膜上后即可激活TRPM8，从而治疗或者缓解眼部疾病的症状。它还可以被几种能产生清凉感的天然化合物激活，包括薄荷酮，薄荷醇和桉树脑等(Recent Progress in TRPM8 Modulation:An Update[J].International Journal of Molecular Sciences,2019,20(11).)。冷感受器TRPM8介导的角膜表面蒸发诱导温度和渗透压变化的传感功能障碍是干眼症的一种可能的病理机制(TRPM8 Channels and Dry Eye[J].Pharmaceuticals,2018.)。
[0004]干眼症的发病人群数量巨大，存在临床上未满足的用药需求，目前干眼症药物中环孢素类药物如环孢素A无水滴眼液、环孢素凝胶、环孢素乳剂等存在刺激性，可能会导致结膜充血、角膜上皮缺损、眼周皮炎过敏等症状。人工泪液如玻璃酸钠滴眼液等需要频繁滴眼使用才能缓解干眼症状、保持眼部的舒适。Lifitegrast眼用溶液(商品名Xiidra)存在有效率有限的问题。
[0005]本专利技术提供一种用于干眼症等疾病治疗用的TRPM8激动剂，通过使用该激动剂可以增加泪液的分泌量同时更好的稳定泪液的分布，动物实验结果显示该激动剂可以比较迅速、持久的增加泪液分泌并保持泪膜的稳定，这将为干眼症的治疗带来一种新的解决方案。
技术实现思路
[0006]为克服以上技术问题，本专利技术提供了一种含TRPM8激动剂的组合物及其制备方法和应用。该激动剂组合物能够增加泪液的分泌量同时更好的稳定泪液的分布，其制备方法简单，
[0007]为实现以上目的，本专利技术提供的技术方案如下：
[0008]一种含TRPM8激动剂的组合物，包括TRPM8激动剂、蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油，所述TRPM8激动剂结构如下：
[0009]或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、氘代产物或其前药。
[0010]优选地，所述药学上可接受的盐，包括有机盐和无机盐；
[0011]优选地，所述有机盐包括甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐和苯甲酸盐中的任一种或多种。
[0012]优选地，所述无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐中的任一种或多种。
[0013]优选地，所述含TRPM8激动剂的组合物，包括以下组分：TRPM8激动剂、牛磺酸、蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油、槲皮素、硫胺素、麦冬皂苷、抗坏血酸、苯乙醇苷。
[0014]优选地，按照重量份数计，所述含TRPM8激动剂的组合物，包括以下组分：TRPM8激动剂10
‑
20份、牛磺酸1
‑
10份、蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油0.1
‑
2份、槲皮素1
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5份、硫胺素0.01
‑
0.2份、麦冬皂苷0.1
‑
1份、抗坏血酸0.05
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1份、苯乙醇苷0.5
‑
5份。
[0015]优选地，按照重量份数计，所述含TRPM8激动剂的组合物，包括以下组分：TRPM8激动剂10
‑
15份、牛磺酸1
‑
5份、蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油0.1
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1份、槲皮素1
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3份、硫胺素0.01
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0.05份、麦冬皂苷0.1
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0.5份、抗坏血酸0.05
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0.1份、苯乙醇苷0.5
‑
1份。
[0016]本专利技术的另一目的在于提供所述含TRPM8激动剂的组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0017](1)取纯化水，加入表面活性剂，再将TRPM8激动剂、槲皮素、麦冬皂苷、苯乙醇苷依次分散于纯化水中，制得分散液；
[0018](2)将牛磺酸、硫胺素、抗坏血酸、蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油溶于纯化水中，再与步骤(1)中制得的分散液混合，即得含TRPM8激动剂的组合物。
[0019]优选地，步骤(1)中，所述表面活性剂为聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪醇醚中的至少一种。
[0020]优选地，步骤(1)中，所述表面活性剂为聚山梨酯60或/和聚山梨酯80。
[0021]优选地，步骤(1)中，所述表面活性剂的用量为TRPM8激动剂、槲皮素、麦冬皂苷和苯乙醇苷总质量的1
‑
5％。
[0022]优选地，步骤(1)中，所述纯化水用量为TRPM8激动剂、槲皮素、麦冬皂苷和苯乙醇苷总质量的50
‑
500倍。
[0023]优选地，步骤(2)中，所述纯化水用量为牛磺酸、蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油、硫胺素和抗坏血酸总质量的50
‑
500倍。
[0024]本专利技术的另一目的在于提供所述含TRPM8激动剂的组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0025]依次将TRPM8激动剂、槲皮素、麦冬皂苷、苯乙醇苷、牛磺酸、蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油、硫胺素、抗坏血酸混合，即得含TRPM8激动剂的组合物。
[0026]本专利技术的另一目的在于提供所述含TRPM8激动剂的组合物在制备药物制剂中的应用。
[0027]优选地，所述药物为治疗干燥综合本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种含TRPM8激动剂的组合物，包括TRPM8激动剂和蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油，所述TRPM8激动剂结构如下：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、氘代产物或其前药。2.如权利要求1所述的含TRPM8激动剂的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐，包括有机盐和无机盐；所述有机盐包括甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐和苯甲酸盐中的任一种或多种；所述无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐中的任一种或多种。3.如权利要求1所述的含TRPM8激动剂的组合物，其特征在于，所述含TRPM8激动剂的组合物，还包括以下组分：牛磺酸、槲皮素、硫胺素、麦冬皂苷、抗坏血酸和苯乙醇苷。4.如权利要求3所述的含TRPM8激动剂的组合物，其特征在于，按照重量份数计，所述含TRPM8激动剂的组合物，包括以下组分：TRPM8激动剂10
‑
20份、牛磺酸1
‑
10份、蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油0.1
‑
2份、槲皮素1
‑
5份、硫胺素0.01
‑
0.2份、麦冬皂苷0.1
‑
1份、抗坏血酸0.05
‑
1份、苯乙醇苷0.5
‑
5份。5.如权利要求3所述的含TRPM8激动剂的组合物，其特征在于，按照重量份数计，所述含TRPM8激动剂的组合物，包括以下组分：TRPM8激动剂10
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15份、牛磺酸1
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5份、蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油0.1
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1份、槲皮素1
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3份、硫胺素0.01
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0.05份、麦冬皂苷0.1
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0.5份、抗坏血酸0.05
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0.1份、苯乙醇苷0.5
‑
1份。6.如权利要求3
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5任一所述的含TRPM8激动剂的组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取纯化水，加入表面活性剂，再将TRPM8激动剂、槲皮素、麦冬皂苷、苯乙醇苷依次分散于纯化水中，制得分散液；(2)将牛磺酸、硫胺素、抗坏血酸、蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油溶于纯化水中，再与步骤(1)中制得的分散液混合，即得含TRPM8激动剂的组合物。7.如权利要求6所述的含TRPM8激动剂的组合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述表面活性剂为聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪醇醚中的至少一种；所述表面活性剂的用量为TRPM8激动剂、槲皮素、麦冬皂苷和苯乙醇苷总质量的1
【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：苏州普乐康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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