一种含西维美林的眼用制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种西维美林及其药学上可接受盐或立体异构体的眼用制剂及其制备方法和用途。所述眼用制剂包含西维美林或其盐或其立体异构体0.1

【技术实现步骤摘要】
一种含西维美林的眼用制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及一种含西维美林(Cevimeline)及其药学上可接受盐或西维美林立体异构体的眼用制剂的制备方法和应用。

技术介绍

[0002]眼部的房水是由睫状体上皮细胞分泌以及血管渗出而产生的，自眼后房经瞳孔流入眼前房，到达前房角间隙，主要经小梁网(滤帘)流入巩膜静脉窦，最后进入血流。M胆碱受体激动剂可以通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，增加巩膜突的张力，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦进入循环，然后使眼内压下降。青光眼的主要特征就是眼内压增高，可引起头痛、视力减退等症状，严重时可致失明。闭角型青光眼(急性或慢性充血性青光眼)患者前房角狭窄，眼内压增高。M胆碱受体激动剂能使眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼症状。开角青光眼(慢性单纯性青光眼)患者虽然无前房角狭窄和闭塞情况，但是由于小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。M胆碱受体激动剂能通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降。
[0003]老花眼是一种屈光状态，晶状体随着年龄增长逐渐丧失调节近距离视物的能力，无法聚焦位于不同近距离的物体，从而出现老花眼。互联网时代中老年人群也已然成为互联网的主力军，视近需求很大。随着世界人口老龄化，老花眼问题将是一个全球性急需解决的问题。目前治疗老花眼的方式主要依赖于光学镜片、屈光手术和人工晶状体手术等非药物手段，大部分有视觉障碍的患者都是愿意通过多样化的矫治方法来改善视觉困难这一现状，而不是单纯依赖光学镜片和其他类似的机械装置进行治疗和调节。长期以来，老花眼和其他视觉障碍主要是用光学镜片和其他类似的机械装置进行治疗和调节，国内市场上尚未有可以用于治疗老花眼的药物。而目前干眼症作为一种慢性眼表疾病，缺乏有效治疗手段，当下临床上所应用的药物只可缓解干眼的眼干、视疲劳及视力模糊不适症状，很难达到治愈的目的，因此，市场上急需一款更加有效的治疗性产品。
[0004]M胆碱受体激动剂可以使环状肌向瞳孔中心方向收缩，使睫状体悬韧带放松，晶状体变凸，屈光度增加，从而适合于视近物，看近物清楚。这种作用称为调节痉挛，使晶状体聚焦，有助于老花眼、屈光不正的治疗。
[0005]M胆碱受体激动剂还能够刺激腺体、例如汗腺、泪腺和唾液腺的分泌，若将其作为眼科用药，可以通过刺激副交感神经途径促进自然眼泪的分泌，进而改善或治疗干眼症。M胆碱受体激动剂还能用于治疗比如头颈癌化疗引起的口腔干燥症。
[0006]因此将M胆碱受体激动剂作为一个预防及治疗老花眼、高眼压症、干眼症、屈光不正、畏光或闭角型青光眼等眼部疾病的眼科药物，有很大的发展空间。
[0007]M胆碱受体激动剂被广泛用作缩瞳和降低眼内压药物，例如毛果芸香碱作为缩瞳药被收录在中国药典和美国药典收录中。然而M胆碱受体激动剂在制备预防及治疗老花眼病症和干眼症药物中的应用，却鲜有报道。艾尔建(Allergan)公司发表专利WO2021209955
报道1.0至1.5％w/v的盐酸毛果芸香碱滴眼剂治疗老视、远视、瞳孔放大、瞳孔大小不等、调节性内斜视、近视和散光这些眼部疾病。Allergan公司的美国上市药物Vuity(1.25％盐酸毛果芸香碱)的作用机制主要是通过针孔效应来治疗或改善老花眼的视近情况。然而毛果芸香碱在不同的pH条件下稳定性不同，pH值越高疗效越好，稳定性越差；人眼最适宜的pH为6.5
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7.7，由于毛果芸香碱的稳定性不佳，Vuity的pH选择的是5.0，通过优化毛果芸香碱的配方，使用Allergan专有的pHast技术载体，使滴眼液能够快速适应泪膜的生理pH值。Vuity的使用说明书和专利WO2019209955显示Allergan专有的pHast技术使用了辅料硼酸、柠檬酸钠二水合物、氯化钠、盐酸或氢氧化钠，以及防腐剂苯扎氯铵。Vuity的活性成分稳定性欠佳，且使用防腐剂，防腐剂本身会造成眼表损伤，长期使用可能会导致出现干眼症、角膜、结膜上皮损伤等。
[0008]目前中国市场上尚未有可以用于治疗老花眼的药物，多采用技术引进方式引进国外技术开展药物研究。进展最快的是极目生物引进美国临床阶段生物制药公司Eyenovia的采用Microline技术的老花眼药物。Eyenovia公司发表的专利WO2020180793报道“微矩阵药膜(MicroLine)”这个技术将相对高浓度的毛果芸香碱递送至眼睛，从而达到低浓度毛果芸香碱治疗老花眼的目的。但“微矩阵药膜(MicroLine)”技术，对于患者使用起来并不便捷，成本也高。
[0009]另外一款进展较快的是2022月5月兆科眼科引进的美国Visus Therapeutics公司治疗老花眼的BRIMOCHOL
TM PF及CARBACHOL PF，该药物是以卡巴胆碱为活性成分的药物及其与溴莫尼定的组合药物。专利WO2020252061显示Visus公司使用的是0.2％溴莫尼定，加入溴莫尼定的目的旨在解决缩瞳药物卡巴胆碱可能带来的副作用。毛果芸香碱和卡巴胆碱都是非选择性胆碱受体激动剂，在缩小瞳孔的同时刺激控制晶状体形状的睫状体肌肉的收缩，这可能改变晶状体的形状，导致它的屈光特征发生变化。但该药物虽然使近视力得到了提高，但远视力却会下降。溴莫尼定是一种α2受体激动剂，它可以起到抑制睫状体肌肉收缩的作用，与卡巴胆碱联用，能降低卡巴胆碱的副作用。然而，使用浓度大于或等于0.05％w/v的溴莫尼定会导致充血反弹增加。
[0010]还有一款进展较快的是2022月4月箕星药业引进美国LENZ Therapeutics公司的老花眼药物。该老花眼药物是以乙酰克里定为活性成分的药物。但乙酰克里定在溶液中不稳定，保存不便，通常情况下，乙酰克里定储存在两个瓶子的系统中：其中一个瓶子内含有冻干的乙酰克里定，另一个瓶子内含有在局部滴注前使乙酰克里定溶解的稀释液。
[0011]西维美林已经获FDA批准治疗一种自身免疫性疾病干燥综合征，作为M3胆碱受体激动剂，所产生的M
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样作用表现为心血管活动的抑制、平滑肌的收缩、瞳孔括约肌的收缩、消化腺和涎腺等腺体的分泌作用，其中对眼和腺体的作用最为明显。人瞳孔括约肌以胆碱受体M3为主，因此以西维美林作为活性成分用于制备预防或治疗老花眼药物，在缩小瞳孔的同时减少对睫状肌的刺激，维持了眼部正常调节的屈光度，不会影响到远视力，这将为全球中老年人真正解决视近问题。
[0012]目前中国治疗老花眼的药物研究还是一片空白，主要以引进为主，尚未有一款自主研发的老花眼药物进入临床，针对以上老花眼药物所存在的各种问题，当下亟需研发一种稳定性好、疗效好、副作用小、安全性好、使用便捷、可以长期使用且无明显局部及全身毒副作用的药物来治疗老花眼病症。

技术实现思路

[0013]针对现有眼用药物特别是老花眼药物的不足，本专利技术提供一种稳定性好，安全性高且使用便捷的纯天然绿色无添加本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.西维美林或其盐或其立体异构体在制备眼用制剂中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，按重量份数计，所述的眼用制剂包含西维美林或其盐或其立体异构体0.1
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10份和维生素或类维生素物质0
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10份。3.一种眼用制剂，其特征在于，按重量份数计，包含西维美林或其盐或其立体异构体0.1
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10份和维生素或类维生素物质0
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10份。4.根据权利要求3所述的眼用制剂，其特征在于，按重量份数计，包含西维美林或其盐或其立体异构体1
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5份，所述维生素或类维生素物质的份数为0
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2份。5.根据权利要求4所述的眼用制剂，其特征在于，按重量份数计，包含西维美林或其盐或其立体异构体2
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5份，所述维生素或类维生素物质的份数为0.01
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0.1份。6.根据权利要求3所述的眼用制剂，其特征在于，所述的维生素或类维生素物质包括维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、硫辛酸、泛酸、泛酸钙、泛酸钠、烟酰胺和叶酸中的至少一种。7.根据权利要求3所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂的剂型包括滴眼剂、眼凝胶剂、眼膏剂、眼贴剂、眼膜剂、洗眼剂或眼内注射剂。8.根据权利要求7所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂的pH值调节至4.0
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9.0。9.根据权利要求7所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂的渗透压值调节至260
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350mOsmol/kg。10.根据权利要求8
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9所述的眼用制剂，其特征在于，pH值调节通过pH调节剂完成，所述pH调节剂包括盐酸、硼酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；所述的渗透压值调节通过渗透压调节剂完成，所述渗透压调节剂包括氯化钠、硫酸钠、氯化钾、氯化镁、甘露醇、甘露糖和右旋糖中的一种或多种。11.根据权利要求10所述的眼用制剂，其特征在于，所述西维美林眼用制剂还包括溶剂，所述溶剂选自注射用水或缓冲液；其中所述缓冲液为缓冲剂的水溶液，所述缓冲剂包括碳酸盐类、磷酸盐类、柠檬酸盐类、醋酸盐类、硼酸盐类、巴比妥酸盐类和3
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(N
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吗啡啉)丙磺酸盐类中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，
申请(专利权)人：苏州普乐康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：