一种氟雷拉纳的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氟雷拉纳的合成方法，该方法以2

【技术实现步骤摘要】
一种氟雷拉纳的合成方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，特别涉及一种氟雷拉纳的合成方法。

技术介绍

[0002]氟雷拉纳是异噁唑啉类广谱杀虫剂，目前作为兽药已登记上市，商品名称为 BRAVECTO
TM
[1]。氟雷拉纳的CAS号为864731
‑
61
‑
3，CAS名称为4
‑
[5
‑
(3,5
‑
二氣苯基)
‑
4,5
‑
二氢
‑5‑
(三氟甲基)
‑3‑
异噁唑基]‑2‑
甲基
‑
义[2
‑
氧代
‑2‑
[(2,2,2
‑
三氟乙基)氧基]乙基] 苯甲酰胺，中文通用名为氟雷拉纳。其化学结构式如下所示：
[0003][0004]氟雷拉纳主要用于动物寄生虫的治疗，与苯基吡唑类、环戊二烯类以及大环内酯类等杀虫剂的作用靶标类似，属于y
‑
氨基丁酸门控氯离子通道干扰剂，其作用机制主要是通过干扰y
‑
氨基丁酸门控氯离子通道从而达到杀虫效果+51。据相关文献报道，氟雷拉纳作为一种广谱型杀虫剂，除动物寄生虫外，对大多数农业害虫同样具有较好的杀虫活性。与市场上其他杀虫剂相比，氟雷拉纳具有与之相当或更高的杀虫活性，尤其是对虱目、蛋目、半翅目、双翅目以及鳞翅目等害虫都具有良好的杀虫效果。因此，氟雷拉纳有望作为农药进行研制开发，用于农业害虫的防治。
[0005]目前关于氟雷拉纳的合成有多种方法，《精细化工》第37卷第5期讲述了三种氟雷拉纳的合成路线，第一条是以4
‑
乙酰基
‑2‑
甲基苯甲酸为起始原料，首先制成4
‑
乙酰基
‑2‑ꢀ
甲基苯酰氯，然后与2
‑
氨基
‑
；V
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)乙酰胺进行酰胺化反应得到4
‑
乙酰基
ꢀ‑2‑
甲基
‑
#
‑
[2
‑
氧代
‑2‑
[(2,2,2
‑
三氟乙基)氨基]乙基]苯甲酰胺，再与3'，5'
‑
二氯
‑
2,2,2
‑
三氟苯乙酮反应制得4
‑
[(2￡)
‑3‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑1‑
氧代
‑2‑
丁烯
‑1‑
基]‑2‑
甲基界[2
‑
氧代
ꢀ‑2‑
[(2,2,2
‑
三氟乙基)氨基]乙基]苯甲酰胺，最后进行合环得到目标产物氟雷拉纳，第二条是以4
‑
溴
‑2‑
甲基苯甲酸为起始原料，经过酯化、酰胺化反应得到2
‑
甲基
‑4‑
甲醛肟基苯甲酸叔丁酯，然后与1，3
‑
二氯
‑5‑
(1
‑
三氟甲基
‑
乙烯基)苯进行1,3
‑
偶极加成环合反应得到4
‑
[5
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
4,5
‑
二氢
‑5‑
(三氟甲基)
‑3‑
异噁唑基]‑2‑
甲基苯甲酸叔丁酯，再经过碘取代及水解反应最后得到4
‑
[5
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
4,5
‑
二氢
‑5‑
三氟甲基
‑3‑
异噁唑基]‑2‑
碘
ꢀ‑6‑
甲基苯甲酸中间体，得到的中间体再通过与2
‑
氨基
‑
N(2,2,2
‑
三氟乙基)乙酰胺盐酸盐反应以及去碘化反应，最终得到目标产物氟雷拉纳，第三种那个路线为3,5
‑
二氯苯甲酸为起始原料，首先与甲醇进行酯化得到3,5
‑
二氯苯甲酸甲酯,然后与三甲基(三氟甲基)硅烷反应得到[1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
2,2,2
‑
三氟
‑1‑
甲氧基乙氧基]三甲基硅烷，然后与AK4
‑
乙酰基
‑2‑
甲基苯基)乙酰胺反应得到4
‑
[5
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢异嗯唑
‑3‑
基]‑2‑ꢀ
甲基苯胺，再经过重氮化反应得到3
‑
(4
‑
溴
‑3‑
甲基苯基)
‑5‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
三氟甲基
‑
4,5
‑ꢀ
二氢异噁唑，再与一氧化碳反应，得到4
‑
[5
‑
(3,5
‑
二
氯苯基)
‑5‑
三氟甲基
‑
4,5
‑
二氢异嚷唑
ꢀ‑3‑
基]‑2‑
甲基苯甲酸，最后与2
‑
氨基
‑
AK2,2,2
‑
三氟乙基)乙酰胺反应得到最终产物氟雷拉纳以上三条路线中第一条存在制备价格高的问题，第二条路线制备价格昂贵且关键步骤偶极加成收率较低，第三条需要气体CO参与，反应条件苛刻。以上路线均不适合工业化生产。
[0006]CN109879826、CN111675667、CN112457267均提到通过4
‑
甲酰基
‑2‑
甲基苯甲酸为原料，通过肟化，取代，缩合，关环反应得到氟雷拉纳，但在关键步骤，关环反应中，存在收率低的问题。
[0007]此外，现有的合成工艺还包括以4
‑
溴
‑2‑
甲基苯甲酸为原料，经Suzuki偶联反应得到4
‑
乙酰基
‑2‑
甲基苯甲酸，再经过缩合，脱水环合制备氟雷拉纳，但是存在经济成本高，反应时间长等问题。

技术实现思路

[0008]专利技术目的：为了解决现有技术的问题，本专利技术提供了一种氟雷拉纳的合成方法，该合成方法降低了反应成本，提高了收率以及缩短了反应周期。
[0009]技术方案：本专利技术所述的氟雷拉纳的合成方法，包括以下步骤：
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟雷拉纳的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(S1)：4
‑
溴
‑2‑
甲基
‑
苯甲酸经Suzuki偶联反应得到4
‑
乙酰基
‑2‑
甲基苯甲酸，所用的催化剂为摩尔比为1:2～4的醋酸钯与1,3
‑
双(二苯基膦)丙烷；(S2)：4
‑
乙酰基
‑2‑
甲基苯甲酸与3,5
‑
二氯
‑
三氟苯乙酮在碱性条件下加热缩合制备4
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑3‑
羟基丁基)
‑
苯甲酸；(S3)：4
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑3‑
羟基丁基)
‑
苯甲酸与三乙胺形成三乙胺盐，再在DMAP催化下脱水形成4
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
烯醇)
‑
苯甲酸；(S4)：4
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
4,4,4
‑
三氟
‑2‑
烯醇)
‑
苯甲酸与四丁基溴化铵、氢氧化钠与盐酸羟胺制备4
‑
(5
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑3‑
(4,5
‑
二氢异噻唑基))
‑
苯甲酸；(S5)：4
‑
(5
‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑3‑
异噁唑基)
‑
苯甲酸与氯化亚砜形成酰氯后，无氧条件下，在碱性条件下，与2
‑
氨基
‑
N
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)乙酰胺合成氟雷拉纳。2.根据权利要求1所述的氟雷拉纳的合成方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴振亚，何敬杰，解妍，徐佳伟，赵云德，
申请(专利权)人：江苏天和制药有限公司，
类型：发明
国别省市：