用于全身性施用的包含溶瘤性单纯疱疹病毒的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于通过全身性施用治疗癌症的药物组合物，其包含表达IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于全身性施用的包含溶瘤性单纯疱疹病毒的药物组合物


[0001]本专利技术涉及一种治疗癌症的药物组合物，其包含溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）且被配制用于全身性递送。本专利技术还涉及一种治疗癌症的方法，其包含将溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）施用至对象，其中oHSV被全身性地施用至对象。

技术介绍

[0002]溶瘤病毒疗法是一种新型的肿瘤治疗方法，其利用在肿瘤细胞中病毒特异性复制来杀死肿瘤细胞并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。与其他肿瘤治疗方法相比，溶瘤病毒疗法具有复制效率高、杀伤效果好、副作用小的特点，并且已经成为肿瘤治疗研究领域的热点。
[0003]溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）正在被广泛研究用于实体瘤的治疗。总体来讲，它们比传统的癌症疗法具有许多优势。具体来说，oHSV通常包含一种使它们容易受到先天免疫的一些方面的抑制的突变。因此，它们会在一种或多种对感染的先天免疫反应受损的癌细胞中复制，但不会在先天免疫反应完整的正常细胞中复制。oHSV通常直接被递送至病毒可以复制的肿瘤块中。因为其被递送至靶组织而不是全身性地，所以没有抗癌药物的副作用特性。
[0004]但是，溶瘤病毒的瘤内注射主要被用于治疗实体瘤或局部肿瘤。患有医生通过瘤内注射通常无法到达的肿瘤（例如脑癌或转移性肿瘤）的患者几乎无法从目前的溶瘤病毒疗法中获益。全身性施用有机会影响所有肿瘤，并且对于转移性肿瘤或血液肿瘤尤其重要。然而，在oHSV可以在临床上全身性递送之前，需要克服许多障碍。首先，全身性地施用的溶瘤病毒容易被循环液（包括血液）稀释而降低到达靶细胞的溶瘤病毒的浓度，从而降低裂解肿瘤细胞的功效；如果增加剂量以增加到达目标部位的病毒浓度，可能会增加机体的炎症反应。其次，静脉施用容易受循环血液成分的干扰，如免疫调节、抗体中和和补体激活，导致溶瘤病毒失活或快速清除。此外，溶瘤病毒还穿过组织血管内皮细胞层，避免内皮细胞的胞吞作用，然后被转导到靶细胞中。最后，静脉施用也会引起全身性扩散，导致严重的非靶向感染等。
[0005]许多研究试图全身性地提供oHSV。Du, Wanlu et al.报道了间充质干细胞（MSC）作为溶瘤病毒载体对播散性脑损伤（disseminated brain lesion）的效用。他们用不同的oHSV变体武装MSC（MSC
‑
oHSV），并发现颈动脉内施用MSC
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oHSV（而不是单独使用纯化的oHSV）有效地追踪转移性肿瘤病变并显著地延长携带脑肿瘤的小鼠的存活（Du, Wanlu , et al. "Stem cell
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released oncolytic herpes simplex virus has therapeutic efficacy in brain metastatic melanomas." Proceedings of the National Academy of Sciences (2017):201700363）。
[0006]Kanzaki, A, et al.将溶瘤性1型单纯疱疹病毒突变体R3616吸附到从具有获得性抗肿瘤免疫的小鼠收获的淋巴细胞上。他们将吸附的R3616施用于腹膜播散性肿瘤并分析了这种治疗的功效。施用吸附的R3616的小鼠比施用吸附在非特异性淋巴细胞上的R3616
的小鼠或单独施用病毒或肿瘤抗原特异性淋巴细胞的小鼠显著地存活地更长（Kanzaki, A, et al. "Antitumor efficacy of oncolytic herpes simplex virus adsorbed onto antigen
‑
specific lymphocytes." Cancer Gene Therapy 19.4 (2012):292
‑
298）。
[0007]Shikano, T., et al.将溶瘤性HSV包含在脂质体中。在体外，使用复制和细胞毒性测定法评估存在中和抗体的情况下具有或不具有脂质体的1型单纯疱疹病毒（HSV
‑
1）突变体hrR3的感染特性。为了评估存在中和抗体的情况下具有脂质体的血管内病毒疗法的功效，对携带多发肝转移瘤的免疫小鼠进行门静脉内或腹膜内施用hrR3或与脂质体复合的hrR3。结果显示抗HSV抗体减弱了hrR3的传染性和细胞毒性，而hrR3/脂质体复合物没有被这些抗HSV抗体减弱。尽管用单独的hrR3治疗的非免疫小鼠的存活率与用hrR3/脂质体复合物治疗的小鼠相似，但与用hrR3/脂质体复合物治疗的小鼠相比，用单独的hrR3治疗的免疫小鼠的存活率显著地降低。他们得出结论，在预先存在的中和抗体存在的情况下全身性血管内递送hrR3/脂质体复合物对治疗多发肝转移是有效的（Shikano, T., et al. "High Therapeutic Potential for Systemic Delivery of a Liposome conjugated Herpes Simplex Virus." Current Cancer Drug Targets 11.1(2011):111
‑
122）。
[0008]Yoo, J. Y., et al.表明全身性ATN
‑
224（一种铜螯合剂）和oHSV的组合显著地降低肿瘤生长并延长动物存活率。免疫组织化学和DCE
‑
MRI成像证实ATN
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224降低oHSV诱导的血管密度和血管渗漏。生理相关浓度的铜抑制oHSV复制和神经胶质瘤细胞杀伤，且ATN
‑
224挽救了这种作用。ATN
‑
224增加oHSV的血清稳定性并增强全身性递送的功效。研究表明，ATN
‑
224与oHSV组合显著地增加oHSV的血清稳定性，并极大地增强其复制和抗肿瘤功效（Yoo, J. Y., et al. "Copper Chelation Enhances Antitumor Efficacy and Systemic Delivery of Oncolytic HSV." Clinical Cancer Research 18.18(2012):4931
‑
4941）。
[0009]尽管在临床前和临床环境中进行了扩展研究和测试，但对于完整免疫系统存在的情况下全身性递送溶瘤性单纯疱疹病毒以治疗肿瘤的方法的需求仍未得到满足。

技术实现思路

[0010]本专利技术人惊讶地发现，通过荷瘤小鼠的尾静脉单次注射单独的oHSV显著地抑制肿瘤生长而不引起显著的毒性。分布分析表明，在单次注射后病毒选择性地富集在肿瘤中长达4周或更长时间。
[0011]一方面，本专利技术涉及一种治疗对象中的癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV），其中与野生型单纯疱疹病毒相比oHSV被修饰以（i）具有U
L
56基因的启动子和Us1基因的启动子之间的缺失，并本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗对象中的癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV），其中与野生型单纯疱疹病毒相比所述oHSV被修饰以（i）具有U
L
56基因的启动子和Us1基因的启动子之间的缺失，并且（ii）插入编码免疫刺激剂和/或免疫治疗剂的异源核酸序列，并且其中所述药物组合物被配制用于全身性递送至所述对象。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫刺激剂选自GM
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CSF、IL
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2、IL
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5、IL
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12、IL
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15、IL
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24和IL
‑
27。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫治疗剂选自抗PD
‑
1剂和抗CTLA
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4剂。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述oHSV表达免疫刺激剂和免疫治疗剂两者。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述oHSV表达IL
‑
12和抗PD
‑
1抗体。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述oHSV源自单纯疱疹病毒血清型1（HSV
‑
1）。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述HSV
‑
1选自毒株F、KOS和17。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述HSV
‑
1是HSV
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1的F毒株。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述oHSV含有HSV
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1的F毒株的基因组中核苷酸位置117005至13...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐羽欣，刘贤杰，严润彬，周国瑛，
申请(专利权)人：深圳市亦诺微医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：